Руководство по детской и подростковой андрологии (организационно-клинические аспекты) - страница 34
В норме уже к 8-й неделе эмбрионального развития яички способны секретировать половые гормоны, которые и определяют соответствующее развитие наружных половых органов. Дифференцировка наружных половых органов по мужскому типу происходит под влиянием тестостерона, который секретируется клетками Лейдига эмбриона. Последние образуются из интерстиция уже на 9-й неделе эмбрионального периода. Несколько позже эти клетки продуцируют тестостерон, уровень которого достигает максимального значения к 15 – 18-й неделе (Wilson J. D. [et al.], 1995). Уже к середине беременности содержание тестостерона в амниотической жидкости достоверно выше у плодов мужского пола, чем женского. Скорость и количество секретируемого тестостерона определяется активностью 3â-гидроксистероидной дегидрогеназы, которая в тестикулах эмбриона мужского пола в 50 раз выше чем в эмбрионе женского пола. Считается, что в течение первого триместра беременности до начала секреции ЛГ передней долей гипофиза плода образование тестостерона клетками Лейдига может находиться под контролем хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), который вырабатывается плацентой. Активаторами тестостерона в тестикулах являются ИФР1 и ингибин, а ингибиторами – α-трансформирующий фактор роста (α-TGF), эпидермальный фактор роста (EGF), фактор роста фибробластов (FGF), активин, ИЛ1, кортиколиберин, вазопрессин, ангиотензин II. Ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов, приведены в табл. 2.1.
Таблица 2.1
Ферменты, участвующие в биосинтезе андрогенов
В клетках-мишенях (урогенитальный синус) должно быть достаточное количество рецепторов к тестостерону, наличием которых и объясняется чувствительность тканей к этому гормону. Гены, контролирующие синтез рецепторов к андрогенам, локализуются на Xq11-12-хромосоме. Ученые установили, что наличие у больных резистентности к андрогенам различной степени выраженности связано с мутациями гена рецептора к андрогенам (Lumbroso S. [et al.], 1992). Рецепторы к андрогенам, как и другие рецепторы к стероидным и тироидным гормонам, состоят из гормонсвязывающего домена, ДНК-связывающего домена и N-концевого домена. Большинство мутаций при андрогенрезистентных состояниях выявлены в гормонсвязывающем домене.
Следует отметить, что в клетках-мишенях (урогенитальный синус и наружные половые органы) дифференцировку урогенитального синуса в наружные половые органы по мужскому типу опосредует не сам тестостерон, а его производная – 5α-дигидротестостерон, который обладает большей биологической активностью. В цитозоле клеток-мишеней содержится фермент 5α-редуктаза (ген 5α-редуктазы расположен на 2-й хромосоме 2р13), конвертирующий тестостерон в дигидротестостерон (ДГТ), который является «чистым» андрогеном и не подвергается воздействию ароматазы и поэтому не может быть конвертирован в эстрогены. Ген 5α-редуктазы экспрессируется в период половой дифференцировки в тканях предстательной железы, урогенитального синуса и наружных половых органов. Выявляют две изоформы 5α-редуктазы. 5α-редуктаза типа 1 (экспрессируется в эпителиальных клетках и проявляет максимальную активность при рН 8,0) и 5α-редуктаза типа 2 (экспрессируется в мезенхимальных андрогенчувствительных и андрогеннечувствительных клетках и проявляет активность при рН 5,5). ДГТ комплексируется с высокоаффинным рецептором цитоплазмы, после чего гормонорецепторный комплекс перемещается в ядро и взаимодействует с местами связывания на хроматине ДНК, что активизирует определенные гены и стимулирует синтез белков. Цитозольный рецептор, связывающий андрогены, регулируется геном, расположенным на Х-хромосоме.