Увлечение Михаила чтением книг вызывало недовольство и упреки мачехи. Считая это делом пустым и бесполезным, она постоянно старалась навлечь на юношу гнев отца. В доме сложилась тяжелая обстановка. Страсть к знаниям, проблемы в семье заставили молодого Ломоносова принять решение оставить родной дом и отправиться в Москву для того, чтобы «поступить там в ученье». Спомощью земляков он получил паспорт, занял у соседа Фомы Шубного три рубля денег и в декабре 1730 года, тайно покинув родительский дом, отправился с рыбным обозом в столицу. Ломоносову тогда было девятнадцать лет.
Через три недели будущий ученый прибыл в Москву. Сначала Ломоносов хотел начать свое обучение с Математико-навигационной школы, которая размещалась в Сухаревской башне. Здесь изучали грамоту, арифметику, геометрию, тригонометрию, мореплавание и астрономию. Но Ломоносову был необходим латинский язык, так как только на нем писались все научные труды. В январе 1731 года Михаил подал прошение о зачислении его в Славяно-греко-латинскую академию, высшее духовное учебное заведение, которое готовило служителей церкви и государственных служащих. Именно здесь можно было в совершенстве изучить латинский язык. Ломоносову пришлось скрыть крестьянское происхождение и выдать себя за сына холмогорского дворянина, поскольку крестьян в Славяно-греко-латинскую академию не принимали.
Жажда знаний у юного помора была поразительной. В течение одного года Ломоносов прошел три класса академии, научился читать и писать по латыни, изучил славянскую грамматику, начала истории, географии и арифметику. Он читал летописи, богословские, философские и математические книги, увлекался латинской и русской поэзией. Невзирая на насмешки учеников (их забавляли высокий рост и солидный возраст – «какой болван пришел учиться»), Ломоносов за короткий срок добился больших успехов и стал первым по всем предметам. Этому помогли его способности, трудолюбие и необыкновенная настойчивость, которую не смогли сломить ни тяжелые материальные условия (жалованье у школьников было мало и выплачивалось нерегулярно), ни огромная учебная нагрузка.
В Славяно-греко-латинской академии Ломоносов проучился пять лет. В ноябре 1734 года ректор академии получил распоряжение отправить 20 самых способных учеников для дальнейшего обучения в Петербургскую Академию наук. После тщательной проверки воспитанников было отобрано только 12. С 1 января 1735 года студентом стал и Михайло Ломоносов.