С 1929 года – кандидат в члены Политбюро ЦК ВКП(б). С 1935 года стал членом Политбюро, с 1937 года – заместителем председателя Совнаркома, а в 1938–1949 годах – наркомом внешней торговли.
С 1941 года А. И. Микоян был председателем комитета продовольственно-вещевого снабжения РККА, а также членом Совета по эвакуации и Государственного комитета по восстановлению хозяйства освобожденных районов, с 1942 года был членом Государственного комитета обороны.
Указом Президиума Верховного Совета СССР от 30 сентября 1943 года за особые заслуги в области постановки дела снабжения Красной Армии продовольствием, горючим и вещевым имуществом в трудных условиях военного времени Анастасу Ивановичу Микояну было присвоено звание Героя Социалистического Труда с вручением ордена Ленина и медали «Серп и Молот».
В 1946 году Микоян был назначен на посты заместителя председателя Совета Министров и министра внешней торговли СССР.
В 1949 году был снят с поста министра внешней торговли, а в 1952 году Сталин подверг его резкой критике на пленуме ЦК после XIX съезда. Микоян был избран в Президиум ЦК, но не был включен в бюро Президиума, заменившее Политбюро.
После смерти Сталина Микоян вновь был назначен на посты заместителя председателя Совета министров и министра внутренней и внешней торговли (с сентября 1953 года – и министра торговли).
* * *
В острых политических вопросах Микоян всегда занимал уклончивую позицию.
Так, во время обсуждения судьбы Берия он согласился со всеми обвинениями, но в то же время выразил надежду, что Берия «учтет критику».
Аналогичная позиция была у него поначалу и относительно разоблачения «культа личности» Сталина: когда на заседании Президиума ЦК перед XX съездом в 1956 году Хрущев предложил обсудить вопрос об осуждении действий Сталина, Микоян не высказался ни за, ни против. Однако во время съезда выступил с антисталинской речью (хотя и не называя Сталина по имени), заявив о существовании «культа личности», подчеркнув необходимость мирного сосуществования с Западом и мирного пути к социализму, подвергнув критике труды Сталина – «Краткий курс истории ВКП(б)» и «Экономические проблемы социализма в СССР». Вслед за этим Микоян возглавил комиссию по реабилитации заключенных.
На пленуме ЦК 1957 года твердо поддержал Хрущева против антипартийной группы, чем обеспечил себе новый взлет партийной карьеры. 5 июля 1964 года Анастас Микоян был избран на пост Председателя Президиума Верховного Совета СССР.