В Палестине македонцы встретили неожиданное сопротивление финикийского города-крепости Тира (Сур), расположенного на острове вблизи берега. Тир был отделен от суши полосой воды в 900 метров. Город имел высокие и крепкие крепостные стены, сильный гарнизон и эскадру, большие запасы всего необходимого, а его жители были полны решимости с оружием в руках защитить родной Тир от иноземного войска.
Началась 7-месячная, необычайно тяжелая осада города, в которой принял участие военный флот Македонии. По дамбе под самые крепостные стены подвезли различные метательные и стенобитные машины. После многодневных усилий этих машин крепость Тир была взята осаждавшими в ходе ожесточенного штурма.
Только части жителей города удалось спастись бегством на кораблях, чьи экипажи смогли прорваться через блокадное кольцо вражеского флота и уйти в Средиземное море. Во время кровопролитного штурма Тира погибли 8 тысяч горожан, а около 30 тысяч были проданы победителями в рабство. Сам город в назидание другим был практически разрушен и надолго перестал быть центром мореходства в Средиземноморье.
После этого завоевателям покорились все города в Палестине, кроме Газы, которую пришлось брать силой. Победители в ярости перебили весь персидский гарнизон, сам город был разграблен, а жители проданы в рабство. Это произошло в ноябре 332 года.
Египет, одна из самых густонаселенных стран Древнего мира, покорился Александру Македонскому без всякого сопротивления. В конце 332 года завоеватель основал в дельте Нила на морском побережье город Александрию (один из многих, кто носил его имя), который вскоре превратился в крупный торговый, научный и культурный центр эллинской культуры.
При покорении Египта македонский царь проявил мудрость великого государственного деятеля: он не касался местных обычаев и религиозных верований в противоположность персам, которые постоянно оскорбляли эти чувства египтян. Он сумел завоевать доверие и любовь местного населения, чему способствовала и чрезвычайно разумная организация управления страной.
Весной 331 года Александр Македонский, получив значительные подкрепления от царского наместника в Элладе Антипатра, вновь пошел войной на Дария, который уже успел собрать большое войско в Ассирии. Македонская армия пересекла реки Тигр и Евфрат, и при Гавгамеле, недалеко от города Арбелы и развалин Ниневии, 1 октября этого же года противники сошлись в битве. Несмотря на значительный перевес персидского войска в численности и абсолютный – в коннице, полководец Александр благодаря искусной тактике ведения наступательного боя вновь одержал блестящую победу.