Святой Иаков, более всех знавший о высоких достоинствах своего ученика, взял его с собой на Первый Вселенский (Никейский) Собор (в 325 году), богомудрое изложение веры которого суждено было защищать Ефрему против лжеучителей [15]. Еще около двенадцати или тринадцати лет он пользовался наставлениями своего епископа. Упражняясь под его руководством в подвигах иноческих, строгим постом и молитвами очищая дух свой, он в то же время прилежно изучал слово Божие, приготовляемый и сам Духом Божиим к высокому служению Церкви в качестве учителя. Как глубоко сознавал он связь между жизнью христианской и знанием слова Божия, передает одно из его поучений: «Природа, – говорит он, – это земля, нами возделываемая; произволение – земледелатель; а Божественные Писания – советники и учители, научающие нашего земледелателя, какие худые навыки ему искоренять, и какие благие добродетели насаждать. Сколь бы ни был наш земледелатель трезвен и ревностен, однако же без учения Божественных Писаний он и не силен и не сведущ, потому что законоположение Божественных Писаний дает ему разумение и силу, а вместе с тем от собственных ветвей своих и благие добродетели, чтобы привить их к древу природы: веру – к неверию, надежду – к безнадежности, любовь – к ненависти, знание – к неведению, прилежание – к нерадению, славу и похвалу – к безславию, безсмертие – к смертности, Божество – к человечеству» [16].
Преподобный Ефрем оставил своего наставника только тогда, когда тот оставил мир. Последнее благодеяние пастыря Низибийского своему городу, оказанное во время нашествия царя Персидского Сапора II, памятью народной так же приписывается и Ефрему, ученику святого Иакова. Царь Персидский, услышав о кончине императора Константина (в 337 году) и рассчитывая на слабость преемников его, вздумал овладеть пограничным укрепленным городом Низибией. Около двух месяцев продолжалась осада; жители начали терять надежду сохранить город. Святой Иаков всех воодушевлял своими молитвами и своими распоряжениями. А ученик его Ефрем, взяв благословение у епископа, взошел на городскую стену и молитвой своей навел на войско персидское множество насекомых. В стане персидском все пришло в безпорядок. И животные и люди не знали, чем защищаться от мучительного действия многочисленных врагов. Сапор принужден был немедленно снять осаду и без успеха возвратиться в свою землю