И опять кардинальные перемены в политике Франции: «Четвертая книга» вышла в феврале 1552 года, а в апреле король заключил мир с папой. По-видимому, Рабле предугадывал такой поворот, так как перед самой публикацией книги он счел благоразумным очередной раз скрыться. По Лиону даже ходили слухи, что он арестован и посажен в тюрьму.
Парижский парламент приговорил «Четвертую книгу» к сожжению. От Рабле отвернулись даже былые друзья, публично осудив его сочинения. Всеми травимый, Рабле писал «Пятую и последнюю книгу героических деяний и подвигов доброго Пантагрюэля», но завершить ее писателю не удалось – 9 апреля 1553 года он умер и был похоронен в Париже. «Пятая книга» была подготовлена и полностью издана друзьями и учениками Рабле только спустя одиннадцать лет после его смерти.
Смерть Рабле, как это часто бывает с великими, окружена легендой. Свое прощание, обращенное к окружающим, он, согласно легендарной версии, заключил словами, запечатлевшими образ вечно ищущего писателя: «Я отправляюсь искать великое „может быть“». Современники на смерть Рабле отзывались по-разному – восторженно и язвительно, насмешливо и сокрушенно. Среди многочисленных высказываний-эпитафий наиболее показательно такое: «В преисподней теперь весело: Рабле и там насмешит».
Книгу Рабле называют веселой энциклопедией французского Ренессанса. Создаваемая на протяжении двадцати лет, она вместила всю историю французского гуманизма первой половины XVI века, она отразила эволюцию и самого художника, его движения от смелого оптимизма к сомнению скорого воплощения в жизнь гуманистических идеалов. Первые две книги, написанные молодым Рабле, полны безусловной веры в победу разумного и доброго в человеке. Его мудрые и добродушные короли-великаны легко и весело удерживают победы над мракобесами всех мастей – схоластами, святошами, папистами, феодальными вояками и прочей нечистью. Начиная с третьей книги, «на авансцену выйдет беспокойное сомнение в шутовском наряде Панурговых поисков» (С. Д. Артамонов). Озорник и насмешник, циник и сквернослов, Панург – типичное дитя средневекового города. И если с Пантагрюэлем связано идеальное, утопическое начало романа – это настоящий просвещенный монарх, о котором мечтал Рабле, – то с Панургом в роман входит реальная средневековая Франция, многоликая, с сочно прописанным бытом. Объединив в своем романе идеальное и реальное, отвлеченно-возвышенное и житейски-озорное, Рабле утвердил в художественной прозе прочный союз ученого мудрого слова с народной мыслью и образностью, идущей от народной толпы, уличных анекдотов и карнавальных пародий.