Чтобы не терять времени понапрасну, Дрейк совершил набег на Картахену и у острова Сен-Бернардо захватил четыре испанских судна. Через некоторое время он их отпустил, так как людей для их укомплектования просто не было. Помимо этого ему пришлось сжечь и составлявшее почти весь его капитал судно «Лебедь», так как то пришло в негодность.
Затем был еще небольшой рейд к устью реки Магдалена, что на территории нынешней Колумбии. Там Дрейк поживился складами с продовольствием, попутно захватив еще три испанских судна, груженных домашним скотом и пшеницей.
Всю свою флотилию Дрейк направил в гавань, открытую братом Джоном, приказав ему построить на берегу форт и разместить там часть орудий. Сам же на двух пинасах отправился к Картахене. На подходах к порту он начал останавливать и досматривать выходящие и входящие испанские суда. Несмотря на то что при этом Дрейк их не захватывал, столь наглое поведение англичанина бесило местное испанское начальство. Впрочем, и испанцы в долгу не остались. Вскоре море опустело, и Дрейк был лишен возможности пополнять за счет испанцев свои запасы. Когда же он попытался высадиться у городка Санта-Марта, то был встречен ядрами и вынужден был отступить. К этому времени команды пинас оголодали и начала роптать. Но перехваченный испанский транспорт решил эту проблему. Однако на этом беды не закончились, так как на пинасах началась эпидемия. Вскоре большая часть команды валялась в лежку, многие умирали. Умер и младший из братьев Джозеф, которого он в первый раз взял с собой в море. А затем пришло известие, что умер и средний брат Джон. В отсутствие Фрэнсиса он решил отличиться и на пинасе вышел в море, чтобы захватить испанский приз. Во время боя с командой испанского судна Джон был ранен пулей в живот и умер в мучениях. История не оставила нам свидетельств о внутреннем состоянии Фрэнсиса Дрейка в те дни, но вряд ли оно было хорошим.
Наконец, в начале января 1573 года дружелюбные Дрейку мароны известили его о том, что в Номбре-де-Диос прибыл флот под началом Диего Флореса де Вальдеса для перевозки сокровищ. Это стало сигналом к действию.
Пинасы Дрейка вошли в реку Чергес и поднялись по ней настолько, насколько это было возможным. Затем начался сухопутный этап похода. С Дрейком отправилось полсотни матросов. Вели англичан союзные им мароны. Без помощи местных повстанцев предприятие Дрейка вряд ли бы вообще состоялось. Они указывали дорогу, несли поклажу, разбивали лагерь и готовили пищу.