Однако события на восточной границе угрожали Парфии еще больше. В начале II в. до н. э. нападение сюнну (гуннов?) на юэчжи, обитавших в северо-западной провинции Китая Ганьсу, привело в движение кочевые племена Центральной Азии. Примерно в 160 г. до н. э. юэчжи вытеснили племена саков на запад, в направлении Дася (Бактрии). Основные массы вторгающихся племен (преимущественно саки и массагеты) напали на северо-восток Парфии около 130 г. до н. э. Греческое царство Бактрия исчезло под напором кочевников около 120—100 гг. до н. э., а сохранившиеся мелкие греческие государства северо-запада Индии затопили новые волны саков к 50 г. до н. э. Парфия также пострадала. Во время сражений примерно в 128 г. до н. э. греческие наемники Фраата внезапно обратились против него, и во время нападения был убит и сам Фраат. Худшее было еще впереди. Когда на троне оказался дядя (или двоюродный дед?) Фраата Артабан II, кочевники, двигавшиеся на запад, захватили провинции Парсу и Гирканию, а другие повернули на юго-восток, чтобы основать царство Сакастан (Сейстан). Артабан также был убит во время сражений на востоке около 124 г. до н. э. В то же время арабский принц Гиспаосин расширил свое царство Мисену (или Харакену) в верхней части Персидского залива, включив в него большую часть Вавилонии и обратив плохое правление парфянского наместника Гимера себе на пользу.
Положение парфян было не слишком завидным, когда их царем стал Митридат II, сын Артабана. Это произошло примерно в 124/23 г. до н. э. Однако он быстро показал себя достойным обладателем именования «великий царь». Сначала он вновь завоевал Вавилонию и перечеканил бронзовые монеты Гиспаосина (датированы 121/20 г. до н. э.) в качестве сурового напоминания о своем успехе. Он также напал на царя Армении Артавазда и захватил в плен его сына Тиграна. Так в истории Парфии впервые появляется Армения. Парфяне завоевали Месопотамию и к 113 г. до н. э. вошли в Дура-Европос. Однако самый большой успех ждал Митридата на востоке. Он получил обратно провинции Парсу и Арейю и сделал Сейстан, по крайней мере номинально, вассальным государством. Китайские документы, основанные преимущественно на информации, полученной послом Чжан Ценем, который побывал в Бактрии около 129 г. до н. э., считают Митридата правителем степей к востоку от Каспия, включая оазис Мерв и племена массагетов. Митридат добился периода мира на востоке, который длился на протяжении последующих лет его царствования.