Возле города Граник Александра встречает спешно собранное войско малоазийских сатрапий. Почти не понеся потерь македонцы с легкостью разгоняют рыхлое, не способное к согласованным действиям воинство Дария. В их руки один за другим переходят малоазийские города. Те, что сдаются ему без боя, могут рассчитывать на снисхождение, но для сопротивляющихся у Александра только одна кара – смерть. Огню и мечу преданы Эфес, Галикарнас, один из древнейших эллинских городов Малой Азии – Милеет. [4] К осени Александр оказывается во Фригии, где решает зимовать. Все это время Дарий никак себя не проявляет; возможно персы рассчитывают, что вдоволь пограбив, македонцы уберутся обратно.
Весной следующего года войско выступает в поход и, пройдя Киликию, достигает центральной Сирии. Тут – то и является со своей огромной армией Дарий, решивший, что пришло время прекратить безобразия, творимые в его владениях дерзким юнцом. Александр оказывается в крайне опасном положении. Персы, пройдя в тыл македонян, перерезают все пути, сделав невозможным не только отступление, но даже какой либо обходной маневр. Остается две возможности – либо безусловная победа, либо смерть. Битва при Иссе завершается победой, вражеское войско разбито с минимальными потерями (хотя в числе прочих, на стороне персов билось почти тридцать тысяч греческих воинов), персидский владыка поспешно отступает в глубь страны. Вообще, если верить некоторым историкам, то своими победами над персами, Александр обязан прежде всего трусоватому и слабовольному царю Дарию III.
Александр устремляется на юг, но вскоре вынужден сдержать свой наступательный порыв. Восемь месяцев македоняне осаждают Тир; финикийская твердыня неприступна, и самые осторожные уже поговаривают, что удача отвернулась от царя. Одновременно, оправившись после Исса, Дарий начинает новое наступление в Малой Азии, пытаясь отрезать Александра от Греции. Однако Антигон отбивает эти попытки, а вскоре, впервые за всю историю своего существования, Тир пал: по приказу Александра тысячи рабов и пленников насыпают дамбу, соединившую остров, на котором стоял город, с материком и по ней подвозят осадные машины. Все уцелевшие защитники города перебиты, их семьи проданы в рабство. Лишь небольшая часть тирян смогла покинуть обреченный город на судах, и бежать в Карфаген. Поздней осенью того же 332 года до н. э., македонская армия вступает в Египет и, не встречая сопротивления, присоединяет его к владениям молодого царя. Жрецы поспешили провозгласить Александра фараоном и, в соответствии с вековыми традициями, объявили его живым богом – сыном верховного божества Амона -Ра, отождествляемого греками с Зевсом.