В следующий период Итальянских войн (1508–1517) основной ареной военных действий стала Северная Италия. Образовавшуюся антивенецианскую коалицию сменила антифранцузская «Священная лига». Душой последней стал папа Юлий II, выдвинувший лозунг освобождения Италии от чужеземцев («Изгоним варваров!»), хотя фактически основную военную силу Лиги составляли также иностранные войска – испанцы и швейцарцы. Преследуя свои собственные цели, итальянские правители лавировали между Францией и Испанией, заключали сепаратные соглашения друг с другом. Этот период, полный драматических событий, не привел к каким-либо крупным территориально-политическим изменениям. Франция сохранила свои завоевания в Северной Италии. Ей удалось вернуть Турне (старинный французский анклав в Фландрии), потерянный во время войны с Англией (1512–1514). Англия же, не имея ни собственных планов в Италии, ни торговых интересов в Средиземноморье, примкнула к «Священной лиге» с целью приобретения новых опорных центров в северо-западной части континентальной Европы. Испания, присоединив к своим владениям на юге Апеннин важные торговые порты Апулии и добившись признания Франции на захват ею Наварры (1513), больше участия в Итальянских войнах не принимала. Венеция лишилась всех захваченных ранее областей. После сокрушительного поражения швейцарцев от франко-венецианских сил в битве при Мариньяно (1515) в Ломбардии Швейцарская конфедерация как государство в Итальянские войны уже не вмешивалось; между Францией и всеми швейцарскими кантонами, кроме Цюриха, был подписан договор о союзе (1521), позже не раз возобновлявшийся и действовавший до конца XVIII в. Камбрейский мирный договор 1517 г. между Францией, Испанией и Империей привел к временному умиротворению на основе взаимного признания фактических границ.
В 1519 г. произошли события, которые в корне изменили характер борьбы в Италии и расстановку политических сил в Западной Европе в целом. Испанский король Карлос I принял титул императора Карла V. Новый глава Священной Римской империи, являвшийся одновременно внуком королей-объединителей Изабеллы Кастильской и Фердинанда Арагонского (по линии отца) и Максимилиана I Габсбурга (по линии матери), собрал под своей властью обширнейшие территории Испании и Империи и лелеял средневековый идеал «универсальной империи» – эпицентра всего христианского мира. Теперь Францию почти отовсюду окружали владения Габсбургов и ей противостояла вся мощь объединенных испано-имперских сил.