Пизанский вопрос, ставший темой первых размышлений Макиавелли об искусстве войны, был важнейшим для Флорентийской республики.
Нельзя не признать, что Пиза почти полностью утратила политическое значение, которым обладала в Средние века. Кладбище Кампо-Санто, кампанила (Пизанская башня) и Баптистерий были ярким свидетельством былой славы древнего города. В 1324 г. Пиза уступила Сардинию Арагонской короне, и с тех пор ее владения ограничивались собственно Пизанским контадо. Сумбурный XIV в. прошел под знаком беспощадной борьбы между факциями за власть в коммуне, и в результате в 1406 г. флорентийцы под командованием Джино Каппони захватили город (победе их способствовало предательство предводителя народа Джованни Гамбакорты, открывшего городские ворота). Для Флорентийской республики определяющим в экономическом плане было географическое положение Пизы: город стоял на реке По вблизи морского побережья. Долгое время Пиза оставалась главным портом Тосканы, пока эта роль не перешла к Ливорно, еще более удачно расположенному. Тем не менее Пиза оставалась богатым процветающим городом под защитой мощных оборонительных сооружений. Она открыто противостояла давлению своей могущественной соседки и использовала любую возможность, чтобы подорвать ее влияние. Такую возможность в ноябре 1494 г. ей предоставил Карл VIII своим появлением на Апеннинском полуострове. Пиза приняла французов с распростертыми объятиями и, пока французская армия стояла в городе, провозгласила независимость: Карл не возражал, не увидев в этом ничего предосудительного. Флоренция попыталась добиться от него возвращения Пизы под власть республики мирными дипломатическими средствами, но флорентийцы слишком затянули с решением и упустили время. 20 ноября Карл отбыл из Флоренции, получив займы под гарантии возвращения завоеванных территорий флорентийского контадо. Земли возвращены не были, Карлу пришлось отдавать долг, и пизанское дело отошло на второй план. Оставался единственный выход: война.
Однако все обстояло не так просто. Хотя Карл поддержал восстание пизанцев, во Флоренции существовала давняя традиция дружеских отношений с Францией: многие крупные флорентийские купцы, и не только Медичи (впрочем, обанкротившиеся в 1494 г.), вели дела и в Лионе, и в Париже, и в других французских городах. Профранцузская партия пользовалась большим влиянием. Савонарола открыто выступил на стороне Франции против папы Александра VI, и в 1497 г. разгневанный понтифик отлучил его от церкви. В 1495 г. Александр VI возглавил коалицию, официально объединившуюся для борьбы с Турцией, но на деле направленную против Франции. В истории она известна под названием Венецианской лиги. В нее вошли Папская область, Венецианская республика, герцогство Миланское, но также ее поддержала Священная Римская империя и Арагонская корона. Венецианская лига de facto напрямую угрожала Флоренции. В сложившейся ситуации руки флорентийской дипломатии были связаны, но смерть Карла VIII, последовавшая 7 апреля 1498 г., и казнь Савонаролы 23 мая того же года в корне изменили дело. Венецианская лига распалась 24 ноября 1497 г., и больше уже ничто не мешало итальянским городам-государствам направить свои посольства во Францию с предложением мира, тем более что новый король Людовик XII искал дружбы папы, так как желал аннулировать свой брак и жениться на вдове Карла VIII.