Пользовавшийся особым покровительством Великолепного, Сандро увековечил образ его младшего брата Джулиано, погибшего в результате заговора. В начале 1472 года у Боттичелли уже была своя мастерская, к концу 1470-х его слава гремела далеко за пределами Флоренции.
И в 1481 году он, вместе с Доменико Гирландайо, Пьетро Перуджино и Козимо Росселли, получает приглашение от папы Сикста IV – расписать знаменитую Сикстинскую капеллу.
Папа Сикст IV поручил Сандро Боттичелли возглавить работы. Три библейские композиции его кисти занимают в росписи капеллы особое место – это «Юность Моисея», «Искушения Христа» и «Наказание восставших левитов». Эти композиции выделяются особенным драматизмом и богатейшим художественным языком. Из уважения к заказчику на фресках рефреном повторяются его геральдические символы, дуб и сочетание желтого и синего цветов, принадлежавшие семье, родом из которой был властвующий понтифик, делла Ровере. Много внимания Боттичелли уделял пейзажу, его кисти принадлежат как минимум одиннадцать папских фигур в верхнем ряду росписей.
Работа была закончена осенью 1482 года, и Сандро вместе с другими живописцами возвратился во Флоренцию.
Боттичелли стремился отобразить не просто красоту мира, но красоту идеальную, создать образ чистого, совершенного мира. Но это не означает, что его идеал бесплотен, одним из первых живописец открывает перед зрителем все великолепие женской обнаженной натуры, хотя и старается отделить плотское от духовного, рождая образы редкой, возвышенной, утонченной красоты.
Самые известные из этих образов – «Весна» и «Рождение Венеры». Обе картины трактуют мифологические сюжеты в духе неоплатонизма, рассматривая земную ипостась красоты как путь, ведущий к миру красоты небесной.
Светский период длился около десяти лет. В 1490 году судьба художника снова делает поворот. По приглашению Медичи во Флоренцию прибывает известный проповедник Фра Джироламо Савонарола, чьи пламенные речи призывали к соблюдению самых строгих церковных догм. Под влияние этих проповедей попали не только простые горожане, но и многие деятели искусства, в том числе и Сандро. Из его работ уходят легкость, свет и поклонение красоте. Теперь картины являют собой воплощение человеческой скорби и страданий.
Именно в 1490-е годы миру является еще одна удивительная грань таланта Боттичелли: он был превосходным рисовальщиком.