После того как султан Мехмед поэтапно осуществил свои цели на западе, османская территория все больше превращалась в единый блок, за исключением нескольких изолированных крепостей, остававшихся в руках врага. Хотя попытки Мехмеда покорить Нафпактос закончились неудачей, Круя и Скутари в Северной Албании сдались османам в 1478 и 1479 годах соответственно, последняя несмотря на стойкое сопротивление ее венецианского гарнизона. Нападения на Венецию, чтобы предвосхитить любые военные операции Венеции на северо-западной границе Османской империи, все больше и больше принимали форму опустошительных набегов, которые в середине 40-х годов XV века глубоко проникали в область Фриули по направлению к самому городу. Смерть Узун Хасана в 1478 году повлияла на решение Венеции просить мира, и тот был заключен в 1479 году. На последней стадии военных действий Ионические острова, которыми владела семья Токко, вассалы короля Неаполя, были захвачены османами. После заключения мира с Венецией османские набеги приняли новое направление, в Трансильванию и южную часть современной Австрии. Эти нападения осуществлялись нерегулярной легкой кавалерией, которая называлась акынджи и получала в качестве вознаграждения львиную долю награбленной добычи. Будучи в правление Мехмеда существенной составляющей османских войск, они насчитывали около 50 000 человек, как мусульман, так и христиан.
Однако самыми дерзкими были крупные морские операции, предпринимаемые против рыцарей-госпитальеров ордена святого Иоанна на острове Родос в восточной части Средиземного моря и против Неаполитанского королевства в городе Отранто на побережье Италии летом 1480 года. Родос был одним из самых опасных из сохранившихся латинских аванпостов в южных морях османов, а в глазах османов – анахронизмом; к тому же он помогал Венеции в недавней войне. Помимо досаждавшего уровня пиратства, стратегическое расположение острова на морском пути из Стамбула в Египет давало Мехмеду достаточные основания желать завоевать его. Теперь османы чувствовали себя в море так же уверенно, как и их средиземноморские соседи, а захват Родоса считался необходимым подготовительным мероприятием для морских операций против Египта и Сирии в поддержку сухопутного захвата мамлюкских территорий, который, по словам Турсун-бея, султан планировал. Но осада, комбинированная морская и сухопутная операция и суровое испытание для флота султана Мехмеда, окончилась неудачей. Рыцари уже давно ждали осады и усилили для этого оборонительные укрепления острова. Османским флотом командовал византийский вероотступник Месих-паша. 23 мая он вошел в гавань Мармариса, расположенного на малоазийском побережье напротив Родоса, переправил армию в 63 000 воинов, которая пришла по суше из Стамбула, на остров и встал лагерем в виду города. После двух неудачных атак османские пушки и мортиры обстреляли город, а минеры подвели подкопы. Защитники продолжали сопротивление и отвергли мирное предложение Месих-паши. Следующая османская атака 28 июля была неудачной, и осаждавшие отступили с большими потерями. В середине августа два корабля, посланные на помощь рыцарям королем Неаполя Ферранте, привезли на остров новость о том, что папа обещал прислать помощь. Это заставило Месих-пашу погрузить свое войско на корабли и отплыть обратно в Стамбул.