В начале 1920 г. с медициной Михаил Афанасьевич расстается навсегда. Впоследствии своему близкому другу и первому биографу Павлу Сергеевичу Попову писатель рассказывал, что пережил душевный перелом в феврале 1920 г., когда бросил медицину и твердо решил связать свою дальнейшую жизнь с литературой. Тем не менее медицина продолжала занимать важное место в жизни писателя. Раз за разом Булгаков обращался к медицинской теме в своих многочисленных произведениях — как на уровне фельетонов, так и в художественной литературе — в прозе и драматургии.
В цикле «Записки юного врача» доктор Бомгард сопоставляется писателем с образом рыцаря, а его белые одежды становятся символом святости и бескорыстного служения великому делу. В определенном смысле противоположностью герою «Записок» был доктор Поляков из рассказа «Морфий», перешедший из категории врачей в разряд пациентов и слишком поздно обнаруживший, что лекарство порой оборачивается ядом.
В последующих произведениях медицинская тема и образ врача переплетаются с темой войны: в рассказе «Я убил», романе «Белая гвардия» и других, где образ врача-интеллигента (часто испытывающего страх и растерянность перед войной, но находящего в себе силы действовать) будет связан с образом дома, мотивами долга и покоя.
В романе «Мастер и Маргарита» врачебное дело будет показано Булгаковым с разных точек зрения: это и мнимое лечение в клинике доктора Стравинского, и настоящий целитель Иешуа Га-Ноцри, и философские размышления автора об «истинном лечении», способном не только подавить боль, но и исцелить от порока.
Любопытно, что, сконцентрировавшись на литературе, Михаил Афанасьевич, по воспоминаниям современников, продолжал интересоваться медициной и не утратил профессиональных врачебных навыков. Сестра писателя Надежда Афанасьевна вспоминала, что Булгаков был очень наблюдательным человеком и обладал выдающейся памятью — он быстро ставил диагнозы, умел сразу определить характерные черты заболевания и редко ошибался. Так, в декабре 1936 г. заболел Сережа Шиловский, пасынок Булгакова. Приехавший врач М. Л. Шапиро диагностировал ангину, Михаил Афанасьевич, в свою очередь, определил, что это не ангина, а скарлатина — на следующий день Шапиро признал правоту писателя. Известный киносценарист Сергей Ермолинский вспоминал, как Булгаков, приходя лечить его от простуды и бронхита, приносил с собой чемоданчик, откуда извлекал спиртовку, градусник, банки, и несмотря на то что болезни казались несложными, вид у писателя-врача был строгий и озабоченный.