Собрание Музея Гуггенхайма сформировалось из поступивших в разное время коллекций. Самая ранняя – арт-дилера Карла Нирендорфа (1948), более 700 произведений, включая работы Пауля Клее (110), Василия Кандинского, Жоана Миро, Оскара Кокошки. Затем появилась коллекция Конрада С. Драйера с качественными работами Константина Бранкузи, Пита Мондриана, Курта Швиттерса. Став в 1952-м директором Музея Гуггенхайма, Джеймс Дж. Суини отказался от главного принципа Рибей в пополнении коллекции: приобретения исключительно беспредметных произведений и начал покупать работы скульпторов Александра Кольдера, Джона Смита, Альберто Джакометти, полотна постимпрессионистов. В 1963-м при директорстве Томаса М. Мессера Музей получил в дар коллекцию Дэвида Танхаузера, 100 шедевров импрессионистов и ранних модернистов. Танхаузер входил в элиту арт-дилеров, оказывал поддержку и способствовал творческой карьере Макса Бекмана, Сезанна, Дега, Моне, Гогена, Матисса, Пикассо, Ренуара. На протяжении более 50 лет Танхаузер был крупным и влиятельным коллекционером и дилером.
Мессер помог Музею Гуггенхайма приобрести качественные полотна Мане, Ван Гога, Гогена и 33 работы Пикассо. В 1969-м он убедил Пегги Гуггенхайм завещать свою коллекцию Фонду Гуггенхайма. Благодаря этой коллекции, собрание музея значительно обогатилось в 1978-м: более 300 работ сюрреалистов и абстрактных экспрессионистов. В 1991-м была приобретена большая часть коллекции минималистского и концептуального искусства Джузеппе Панца ди Бьюмо. В 1992-м Фонд Мэпплторпа предоставляет Музею Гуггенхайма 200 винтажных фотографий Роберта Мэпплторпа. Позже коллекция фотографий пополнилась работами Нэн Голдин, Хироси Сугимото, Вольфганга Тилмана. Собрание музея постоянно обогащается за счет закупок нового актуального искусства.
В разные периоды развития музея его руководители стремились зафиксировать знаковые явления недавнего прошлого в истории искусства, фокусируясь на настоящем, приобретая произведения, устремленные в будущее. Как «Кларнет» (1912) Жоржа Брака – один из лучших примеров новаторства переходных стадий кубизма. Он использовал технику «обманок» – живописного воспроизведения поверхности дерева с написанными карандашом буквами и внедрением песка в живописную поверхность. Или «Симультанные окна» (1912) Робера Делоне, один из 22 вариантов темы «симультанных контрастов», «окно» соединяет внутреннее и внешнее в некоторую последовательность цветовых планов. Цветовые зоны, ритмично чередующиеся между матовыми и прозрачными, светлыми и темными наложениями, воспринимаются одновременно и создают в композиции и изображение, и пространство.