В конце 1940-х – начале 1950-х состояние Фриды значительно ухудшилось. Это было ужасное время. Автопортрет «Диего и я» (1949) создан в период нового ухудшения ее отношений с Риверой, когда он хотел вторично развестись с Фридой, чтобы жениться на подруге художницы, киноактрисе Марии Феликс. С глазами, полными слез, Фрида смотрит на зрителя. Волосы как удавка оплетают ее шею, угрожая задушить. На лбу – третий глаз (портрет Риверы) – символ ее творческой силы. В 1950-м она провела 9 месяцев в больнице в Мехико. Только после семи операций она смогла заниматься живописью по 4—5 часов в день. «Я не больна, я разбита, – писала она в своем дневнике, – но я счастлива жить, пока могу рисовать». Диего преданно ухаживал за ней, даже танцевал вокруг кровати, ударяя в тамбурин. Работая лежа на специальном мольберте, она создала «Автопортрет с доктором Фариллом» (1951). На нем художница изображена в инвалидном кресле перед портретом доктора, который делал ей операции и ухаживал за ней в больнице. Портрет образует нечто вроде религиозного приношения врачу, избавившему художницу от ужасной боли, и здесь он появляется на месте святого.
Большую часть времени Фрида проводила дома, поддерживая тесные отношения исключительно с женщинами. Только Ривера был по-прежнему ей дорог. В последние годы жизни она написала несколько автопортретов, но в основном создавала натюрморты, причем писала с исключительной точностью почти в миниатюрном стиле. Однако плохое состояние здоровья оказывало все большее влияние на твердость руки. После 1951-го боли были такими сильными, что она уже не могла обходиться без болеутоляющих препаратов. Этим объясняется менее тщательная манера письма, применение толстого живописного слоя, меньшая точность исполнения.
Здоровье помешало Кало заниматься политической деятельностью. «Я очень беспокоюсь о моей живописи, – писала художница. – Я хочу, чтобы она приносила пользу… Если здоровье позволит мне, я бы сделала что-то ценное для революции: единственная причина, ради которой стоит жить». Ее желание приносить пользу партии особенно проявилось в трех картинах на коммунистические темы: «Марксизм дает здоровье больному» (1954), «Фрида и Сталин» (1954) и незаконченном «Портрете Сталина» (1954). Весной 1953-го подруга Фриды, фотограф Лола Альварес Браво организована первую персональную выставку Кало в Мехико. Выставка имела успех, омрачившийся, однако, болезнью художницы. «Они ампутировали мне ногу шесть месяцев назад, они доставили мне сотни мучений. Порой я теряла рассудок. Мне хотелось убить себя», – писала она в дневнике.