Столкнувшись с нехваткой дармовой рабочей силы, испанцы уже с 1503 года стали ввозить на Эспаньолу рабов-негров – сначала из Испании, а потом непосредственно из Африки. По этой причине негры и мулаты составляют большинство населения Эспаньолы (впоследствии Доминиканской республики). Труд негров использовали на плантациях сахарного тростника, завезенного на Эспаньолу с Канарских островов. В 1516 году было основано первое в Новом Свете предприятие по производству сахара.
В 1522 году вспыхнуло первое восстание рабов-мусульман, которым удалось пробиться в горы, где они образовали общины свободных поселенцев, так называемых маронов[7]. К 1530 году остров кишел «каштановыми» отрядами, и испанцы покидали города и укрепленные поселения только в составе больших вооруженных групп.
Испания очень дорожила своей колонией на Эспаньоле, которая превратилась в крупнейшего производителя сахара. Значение Эспаньолы определялось еще и тем, что именно там сначала формировались конвои судов, осуществлявшие всю торговлю между испанскими колониями в Америке и метрополией.
Испанские галеоны с золотом и серебром из Перу и Мексики привлекли внимание пиратов. С 40-х годов XVI века воды вокруг Эспаньолы кишели английскими, французскими (а позднее и голландскими) флибустьерами. В 1541 году испанцам пришлось обнести столицу острова Санто-Доминго крепостной стеной. Однако в 1561-м по экономическому процветанию Эспаньолы был нанесен сильнейший удар. Испанские конвои судов с золотом и другими товарами начали формироваться в Гаване, на Кубе, расположенной ближе к попутному испанцам течению Гольфстрим. В Мадриде стали терять интерес к своей первой колонии в Новом Свете. Словно подтверждая пословицу о том, что беда никогда не приходит одна, в 1564 году Эспаньола пострадала от сильнейшего землетрясения, разрушившего основные города острова. В конце века остров был охвачен всевозможными эпидемиями, которые, по некоторым данным, сократили население Эспаньолы чуть ли не вполовину.
Испанию интересовала только добыча золота и серебра на континенте, в результате чего плантационное хозяйство Эспаньолы постепенно приходило в упадок. Посевы сахарного тростника сокращались, импорт рабов прекратился. Центром производства сахара стала Куба, с ней конкурировала Бразилия. Все население Эспаньолы (как белое, так и цветное) жило очень бедно, скатываясь к натуральному хозяйству. На равнинном юге острова развивалось скотоводство, но заменой сахару оно стать не могло.