Последние два года тобольской жизни несчастья преследовали ее. Болел, слабел и в октябре 1847 года скончался Иван Павлович. Не успела оправиться после смерти мужа, как в январе 1848 года умерла дочь Полинька – ей было 26 лет. Полинька была религиозной фанатичкой, членом какого-то тайного общества, в котором за высшую добродетель почиталось изнурение плоти. Вот и доизнурялась… После ее похорон начала хворать дочь Лизанька, измученная горем и бессонными ночами ухода за больными. А летом 1848 года сгорел заводик вместе со складами, где хранились материалы и готовая посуда. Вскоре в Тобольске открылась сильная холера, начались волнения. Мария Дмитриевна не имела сил, чтобы сразу после пожара приступить к восстановлению завода, а когда в декабре новый пожар истребил и конторские строения, московский братец сказал, что вообще не нужно ничего восстанавливать. Во всяком случае, денег на это он не даст.
Ничто теперь не могло задержать Марию Дмитриевну в Тобольске после окончания Митей гимназического курса. На свой страх и риск она с Митенькой и Лизанькой едет в Москву, чтобы определить последыша в университет. Хлопоты ее, однако, не увенчались успехом: по тогдашним правилам выпускники гимназий имели право поступать в университет лишь своего учебного округа, а Тобольская гимназия относилась не к Московскому, а к Казанскому округу. Ехать же в Казань Мария Дмитриевна не желала, так как там у нее не было ни родных, ни знакомых.
Василий Дмитриевич предложил сестре определить племянника на службу в канцелярию губернатора: связи позволяли. При этом он указывал на себя и на старших братьев Дмитрия, которые успешно служили и не получив высшего образования. Но Мария Дмитриевна была непреклонна в своем решении. Потерпев неудачу в Москве, она решила искать счастья в Петербурге.
В северной столице Менделеевы остановились у обосновавшихся там старых тобольских друзей Протопоповых. Опять начались хлопоты, но поступить в Петербургский университет Дмитрий не мог по той же причине, что и в Московский. Зашла речь о Медико-хирургической академии, но, побывав в ее анатомическом театре, Дмитрий почувствовал, что для профессии врача он не обладает достаточно крепкими нервами.
Тогда Мария Дмитриевна стала хлопотать о приеме Дмитрия в Главный педагогический институт, в котором когда-то получил высшее образование его отец и куда принимались желающие изо всех округов. Но и здесь наткнулась на неудачу: в то время прием в институт проводился раз в два года, и в 1850 году как раз приема не было. Однако настойчивость любящей матери творит чудеса. И тогда случались исключения из правил. Дмитрий попал в число тех восьми абитуриентов, для которых сделали исключение. Как считают некоторые его биографы, попал не без протекции профессора математики Петербургского университета Д. С. Чижова, бывшего однокурсника И. П. Менделеева. Во всяком случае, в бумагах Дмитрия Ивановича сохранилась записка Чижова, позволяющая обратиться от его имени к инспектору института, статскому советнику А. Н. Тихомандрицкому, – где указывалось, что «податель сей записки сын покойного Ивана Павловича Менделеева, бывшего директора Тобольской гимназии, окончивший курс наук в той же гимназии».