Первый полет Р-6, пилотируемого М.М. Громовым, состоялся 11 сентября 1929 года. Экипаж самолета состоял из пилота, летчика-наблюдателя и воздушного стрелка (по современной терминологии), в распоряжении которого имелось два спаренных пулемета ДА-2.
Всего же на самолете имелось пять пулеметов, включая спарку ДА-2 в новой части фюзеляжа и один на выдвижной подфюзеляжной башне.
Разведчик Р-6
Государственные испытания машины в НИИ ВВС, которыми также руководил Михаил Громов, завершились летом 1930 года. В начале испытаний обнаружилась сильная вибрация стабилизатора. Этот дефект удалось устранить сравнительно просто: увеличили площадь рулей высоты, приклепав к их задним кромкам дюралюминиевые полосы. В другом полете в результате повреждения радиатора отказал один из двигателей, и лишь ценой огромных усилий Громову удалось посадить машину.
В варианте «воздушного крейсера» экипаж состоял из трех человек, и на самолете отсутствовала выдвижная стрелковая башня.
Первый серийный АНТ-7 с двигателями М-17Ф сошел со стапелей авиазавода № 22 в ноябре 1931 года, через год после запуска самолета в серию. В последующие годы на трех серийных заводах собрали 410 самолетов: 385 – на заводе № 22 в подмосковных Филях, пять в поплавковом варианте КР-6П – в Таганроге на заводе № 31 и 20 – в Комсомольске-на-Амуре.
Одну из машин в Филях выпустили в семиместном пассажирском варианте «лимузин» – с закрытой кабиной пилота и иллюминаторами в салоне, а также багажным отделением. Этот самолет эксплуатировался около года и в сентябре 1933 года потерпел катастрофу.
Поплавковые самолеты использовались как в качестве патрульных (КР-6П), так и торпедоносцев (МР-2П). Выпускался и двухместный вариант КР-6 («крейсер»), вооруженный двумя пулеметами ПВ-2, а обязанности воздушного стрелка по совместительству выполнял летчик-наблюдатель.
Об использовании Р-6 в боевых действиях ничего не известно, за исключением участия этой машины в борьбе революционных сил Китая против японских захватчиков в начале 1930-х.
Самолет в Вооруженных силах использовался до середины Великой Отечественной войны, но часть их из-за морального старения в середине 1930-х начали передавать в ГВФ, где они эксплуатировались под обозначением ПС-7–2М17. В частности, ПС-7 участвовал в вывозе на Большую землю пассажиров и членов экипажа затертых во льдах ледоколов «Седов», «Садко» и «Малыгин».