В период средневековья крупного городского поселения на территории Симферополя не существовало. Во время господства кыпчаков и Золотой Орды существовало небольшое поселение Керменчик (в переводе с крымско-татарского «маленькая крепость»). Впоследствии возник небольшой город Акмесджит, в русских источниках известный как Ак-Мечеть («белая мечеть»), который был резиденцией калги – второго человека в государстве после хана. Памятником архитектуры ХУ1 века признаны мечеть Кебир-Джами и дворец Х1Х века. Старый город отличается типичной для восточных городов планировкой с узкими короткими и кривыми улицами.
В 1784 году под руководством светлейшего князя Григория Потемкина-Таврического на левом берегу Салгира, где прежде располагались полевые лагеря полководцев Василия Долгорукова-Крымского и Александра Суворова, одержавших ряд блистательных побед над войсками Османской империи, началось строительство административных и жилых зданий и православного храма. Был сооружен обелиск в честь князя В. Долгорукова и освобождения полуострова от турецкого ига.
С того момента Симферополь бессменно является административным центром Крыма. Взошедший на российский престол после Екатерины II Павел I вернул городу название Ак-Мечеть, однако уже в начале правления Александра I в официальное употребление вновь было введено название Симферополь.
В указе об образовании Таврической губернии от 8 октября 1802 года говорится: «Губернским городом сей губернии назначается Симферополь (Ак-Мечеть)». На протяжении XIX века на картах и в официальных документах часто указывались оба названия города.
Во время Гражданской войны (1918-1920 гг) в Симферополе располагалось несколько быстро сменявших друг друга большевистских и белогвардейских правительств, в том числе барона П. Врангеля, а после ее окончания город стал столицей Крымской АССР. В 1941-1944 годах жители полуострова, в том числе и Симферополя, пережили германскую оккупацию, а 13 апреля 1944 года он был войсками 51-й армии и партизанами. В ознаменование этого события и памяти воинов, павших смертью храбрых в Гагаринском парке сооружен мемориальный комплекс с вечным огнем, а в сквере на постаменте установлен танк Т-34, первым ворвавшийся в город.
В первый год войны, до оккупации полуострова немцы, а весной-летом 1944 года крымские татары, греки, болгары, армяне и частично караимы были депортированы из Крыма и расселены по всей территории СССР. В 1945 году после ликвидации автономной республики Симферополь стал центром Крымской области РСФСР, которая в 1954 году была передана УССР.