Он выписал из Флоренции некоторых своих товарищей, которые были более привычны к фресковой живописи, чтобы иметь помощников в таком ответственном предприятии. Хотя некоторые и утверждали, что сделал он это из-за незнания техники фресковой живописи. Однако Микеланджело остался недоволен работой своих учеников и уничтожил все, что они сделали. По словам его биографа, он сам растирал краски, приготовлял известковый раствор, приходил в капеллу с рассветом и уходил ночью, довольствуясь лишь легким обедом.
Начатых работ Микеланджело не показывал никому. Но едва лишь он принялся за дело, как чуть было не пришлось отказаться от работы. Еще свежие краски вдруг стали покрываться плесенью, причины которой сначала никто не мог понять. Потом, правда, установили, что виной всему стало плохое качество римской извести и что Микеланджело употреблял свой раствор слишком сырым. Когда все было исправлено, он с прежним жаром принялся за дело и в 20 месяцев без всяких препятствий выполнил половину работы.
Папа хотел безотлагательно разделить со всеми свое удивление и восхищение, и напрасно Микеланджело заверял его, что еще не совсем окончил работу. Юлий II ничего не хотел слышать, и не успела еще улечься пыль от разобранных лесов, как 1 ноября 1509 года капелла была открыта. Весь Рим бросился сюда, все в немом восторге, не исключая бывших завистников и соперников, смиренно склонили головы перед великим гением. Сам папа торжественно отслужил в капелле обедню, где на собравшихся восторженных зрителей смотрели с купола могучие образы библейских пророков и сивилл, Творца в трех моментах создания мира и первых людей, Ноя, патриархов и целого ряда других лиц, причем каждый из них был, словно красивой рамой, окружен особым орнаментом. Успех был громадный, а злые намерения Браманте только послужили к большей славе Микеланджело.
По прошествии некоторого времени Микеланджело принялся за роспись второй части свода – более обширной. И на этот раз нетерпение папы было столь велико, что он едва не поссорился с Микеланджело, который хотел на несколько дней съездить в родную Флоренцию и пошел просить у папы денег. Но тот спросил: «Когда же ты окончишь мне капеллу?» – «Как успею!» – ответил Микеланджело. «Да я сброшу тебя с подмостков!» – воскликнул вспыльчивый папа и дотронулся до него своим посохом. И тогда Микеланджело вернулся домой, привел в порядок свои дела и только приготовился уехать, как папа прислал к нему своего любимца Аккурзио с извинениями и пятьюстами дукатами.