Но власть Лоренцо неожиданно начинают оспаривать сами жители Тосканы. Граждане небольшого городка Прато, подстрекаемые противниками Медичи, организовали заговор. Лоренцо жестоко покарал бунтовщиков. Юный поэт и любитель искусств оказался и твердым политиком, беспощадным к врагам.
Лоренцо начали беспокоить финансовые проблемы. Некогда процветавший дом Медичи терпел огромные убытки. Крупнейшими его заемщиками являлись европейские монархи, вечно нуждавшиеся в деньгах. Должники не отличались надежностью, но Медичи искали их покровительства.
С восхождением нового папы, Сикста IV, начали портиться столь ценные для Медичи отношения с Римом. Сикст IV решил создать небольшое светское владение в центре Италии для своего племянника (или даже незаконного сына). Неожиданно он встретил сопротивление Лоренцо, справедливо опасавшегося, что это нарушит итальянское равновесие в пользу Рима.
Сикст IV попытался заменить неугодного ему правителя. Приближенные папы подстрекали его навсегда разделаться с Медичи. Сикст IV передал привилегию распоряжаться папской казной богатому флорентийскому роду Пацци, еще более древнему, чем Медичи. Опасаясь чрезмерного возвышения конкурентов, Лоренцо принял закон, по которому Пацци лишались наследства дальнего родственника. После этого папе не составило труда спровоцировать Пацци на мятеж против Медичи.
Для того чтобы контролировать ситуацию во Флоренции, папа, несмотря на протесты Лоренцо, назначил своего племянника кардиналом города Имола, расположенного недалеко от Флоренции. Затем понтифик сделал Франческо Сальвиати архиепископом Флоренции. Более того, он отозвал монопольное право Медичи на торговлю квасцами. Таким образом, была объявлена война дому Медичи. В поисках союзников папа сблизился с королем Неаполя.
Оставалось только поставить у власти во Флоренции представителей клана Пацци. Однако законными методами это сделать не удавалось. Тогда в 1477 году на Лоренцо и его младшего брата Джулиано было организовано покушение. Джулиано Медичи погиб, а его брату Лоренцо, несмотря на ранение, удалось спастись. Непосредственный вдохновитель преступления архиепископ Сальвиати и его сообщники были схвачены сторонниками Медичи. Возмущенные флорентийцы на месте расправились с заговорщиками.
Лоренцо безжалостно казнил без суда и следствия двести шестьдесят два человека из окружения Пацци. Авторитет Медичи поднялся на небывалую высоту.