В начальный период своей деятельности, который продлился более пятнадцати лет, Хорни, несмотря на критику ряда положений Фрейда, была все же приверженцем классического, ортодоксального психоанализа. Поворотным пунктом в ее жизни явился переезд в 1932 году из Берлина в Чикаго, куда ее пригласил в качестве второго директора только что созданного Чикагского психоаналитического института Франц Александер. Это сотрудничество продлилось, правда, недолго, и уже в 1934 году Хорни переехала в Нью-Йорк.
После приезда в США в течение примерно семи лет она занималась разработкой собственной теории. Многие ее формулировки отражали социальные и культурные течения 30-40-х годов в Соединенных Штатах, царивший в стране либерально-демократический дух. Она категорически протестовала против принципиального фрейдовского пессимизма и постоянно подчеркивала присущий человеку потенциал развития и роста. Мишенью ее критики явился также и фрейдовский биологический детерминизм, поскольку она усматривала в нем недооценку социально обусловленных аспектов неврозов. Хорни приобрела многочисленных сторонников в рядах социальных работников, психологов и психиатров. Ее книги, написанные легким языком и понятные даже неспециалистам, были необычайно популярны – возможно, также и потому, что воспринимались как альтернатива пессимистическим воззрениям Фрейда на человека и его терапевтическому скептицизму.
С другой стороны, именно за свои взгляды и отступничество от ортодоксального психоанализа Хорни подверглась нападкам со стороны своих американских коллег и в 1941 году была исключена из Американской психоаналитической ассоциации. После этого Хорни создала альтернативную Ассоциацию развития психоанализа, в которой она активно работала все последние годы жизни. Умерла Карен Хорни в Нью-Йорке 4 декабря 1952 года.
Идеи Карен Хорни прошли в своем становлении несколько этапов, каждый из которых внес существенный вклад в развитие аналитической теории. Если ранние ее научные труды позволяют говорить о ней как основателе, наряду с Хелен Дойч, науки о женской психологии, то в последующих работах она предстает как яркий представитель культуралистского направления в психоанализе и автор одной из наиболее разработанных концепций невротического конфликта и психологических защит.