На Северном театре военных действий С-101 совершила одиннадцать боевых походов: по пять в 1942 и 1943 годах и один в 1944 году, произвела 16 атак с выпуском 43 торпед. В общей сложности продолжительность походов составила 186 суток. Командованием Северного флота перед лодкой ставились следующие боевые задачи: высадка разведывательных групп на берег Норвегии, атаки конвоев противника, обеспечение безопасности одиночных судов, идущих от Новой Земли в Исландию, прикрытие союзных конвоев PQ-14 и QP-10, участие в Петсамо-Киркенесской операции. Боевые действия лодки происходили в районах Конгс-фьорда, Порсангер-фьорда и Тана-фьорда, островов Магерёй, Медвежий, Шпицберген и Новая Земля (Флиссингский мыс), а также у мыса Нордкин, мыса Нордкап и мыса Слетнес.
С 1941 по 1945 год на корабле сменилось четыре командира. Первым из них был капитан 2 ранга Игорь Кузьмич Векке (до 2 декабря 1942 года), после него командование принял капитан 3 ранга Павел Ильич Егоров (со 2 декабря 1942 года по июль 1943 года). Далее на лодку был назначен капитан 3 ранга Евгений Николаевич Трофимов (с июля 1943 года по 17 августа 1944 года), последним командиром стал капитан 3 ранга Николай Трофимович Зиновьев (с 17 августа 1944 года по 9 мая 1945 года).
Документы, связанные с боевой историей подводной лодки С-101, хранятся в Центральном военно-морском архиве Министерства Обороны Российской Федерации. Это вахтенные и навигационные журналы, журналы боевых действий, штурманские кальки переходов на боевую позицию, маневрирования, торпедных атак, легенды о боевых столкновениях и соприкосновениях лодки, составленные штурманом лодки, списки личного состава. Среди документов есть также отчеты, выводы и заключения о результатах боевых походов С-101 командиров: лодки, дивизиона и бригады подводных лодок. Записи в них – либо машинописные, либо сделаны от руки чернилами или карандашом. В этих журналах, внешне похожих на обычные конторские книги, спрессована вся жизнь экипажа подводной лодки и во время боевых походов, и во время проведения ремонтных работ. В поминутном однообразном, обязательном фиксировании всех событий, происходивших в тесном замкнутом пространстве, особо ощущается сверхчеловеческое напряжение людей, вступивших в смертельную схватку с врагом.