Тутмос III привёл свое воинство в Палестину. Первое сражение с местными вооружёнными отрядами произошло возле г. Мегидло (вблизи нынешнего г. Сур в Ливане, ранее Тир). Защитники Мегидло, не выдержав напора египтян, побежали назад, в крепость, оставив на поле боя свои боевые колесницы. К неудовольствию Тутмоса III, его воины немедленно занялись дележом добычи, упустив момент, когда можно было ворваться в крепость вслед за противником. Поэтому фараону пришлось ещё долгих семь месяцев вести осаду Мегидло, пока защитники крепости, исчерпав запасы продовольствия, не сдались на милость победителя. После этого фараон вернулся в Египет.
Такие кратковременные (по несколько месяцев) походы в Палестину и в Сирию Тутмос III устраивал ежегодно в течение двадцати лет. В результате он постепенно подчинил себе всё северо-восточное побережье Средиземного моря. Фараон вёл себя не только как завоеватель, но и как заядлый натуралист: он привозил из походов в дальние страны тамошние растения и животных, и их изображения потом выбивали на каменных стенах в тогдашней столице Египта, Фивах.
Жрецы храмов получали в подарок от возвратившегося из очередного похода фараона не только редкостные экземпляры местной флоры и фауны, но и часть завоёванной добычи в виде изделий из золота, серебра и др. А бог города Фивы, Амон, постепенно стал главным богом всего Египта – вместо Ра, ранее считавшегося главным. Именно из этих Фив привезены каменные статуи сфинксов, установленные в Петербурге на набережной Невы. (Ещё один город Фивы был в Древней Греции. Возле него, по преданию, жил настоящий сфинкс, пожиравший путников). На стенах храма Амона начертаны списки городов, покорённых Тутмосом III, и размеры взятой дани.
Завоевав Палестину и Сирию, Тутмос III подошёл к реке Ефрат. Он использовал захваченные в Сирии корабли и построил в г. Бейруте несколько новых, перетащив их всех волоком к реке Ефрат. Далее он попытался с войском плыть вниз по течению, захватывая всё новые города, встречавшиеся на пути. Здесь он натолкнулся на сёрьезное сопротивление со стороны государств Месопотамии – Митанни, Ассирии, Вавилонии.
Фараон, ограничившись подарками от царей этих стран, отказался от планов их покорения и, вернувшись в Египет, решил продолжить войны на южном направлении.