В 1532 году Кортес направил 2 корабля под командой Диего Уртадо Мендосы на север – все испанцы были убиты индейцами, команда одного корабля в бухте Бандерас, команда второго около 27° с. ш. В октябре 1533 года Кортес послал из Халиско третью экспедицию на двух кораблях, один из которых, Эрнандо Грихальвы, пересек Тихий океан через Центральную Полинезию и Меланезию. В апреле 1535 года, в мае 1537 года и в июле 1539 года Кортес направил на север еще три экспедиции, которые исследовали тихоокеанское побережье Северной Америки до 33° с. ш. (район современного Сан-Диего). В 1535 году император прислал вице-короля, обладавшего и гражданской, и военной властью, – Антонио де Мендоса – воина, дипломата, младшего сына большого знатного семейства. И снова Кортес был обойден вниманием. Великая экспедиция, отправленная на поиски городов «Сиболы» весной 1540 года под командой Ф. Коронадо (продолжалась до июня 1542 года), как и не менее великая экспедиция Э. Сото и Л. Москосо 1539–1543 годов были организованы вице-королем (Сото, участник завоевания Перу, умер в 1542 году, его дело продолжил Москосо. Испанцы исследовали территорию современных южных штатов США – Коронадо на западе, Сото и Москосо на востоке, пройдя по несколько тысяч километров, не раз вступая в тяжелые бои с индейцами). А Кортес в 1540 году вернулся в Испанию, в 1541 году участвовал в военной экспедиции против Алжира. Он умер в своем доме в Кастильеха-де-ла-Куэста недалеко от Севильи в 1547 году.
Пока испанцы были заняты тем, что наводили порядок в Новой Испании для короля и совершали все новые открытия, в Южной Америке шло завоевание другой, такой же грозной империи силой испанского оружия. Еще со времен захвата Дарьена среди живших там испанцев ходили слухи о цивилизованных и процветающих царствах на юге, но из-за преград – моря, пустыни и гор, которые их защищали, – реальность долгое время оставалась сокрытой. Серьезное исследование было начато в Дарьене двумя малоизвестными конкистадорами из Эстремадуры Франсиско Писарро и Диего Альмагро и священником Эрнаном Луке. Все трое поселились в Дарьене как encomenderos, время от времени занимаясь сельским хозяйством и поисками золота. Луке, который не принимал активного участия в завоевании Перу, видимо, предоставил большую часть первоначального капитала. Партнеры провели четыре года в плаваниях и исследованиях побережья, в ходе которых они собрали достаточно информации, чтобы осмелиться обратиться к императору за официальным патентом на завоевание. Поездка Писарро в Испанию совпала с триумфальным появлением при дворе Кортеса, что было благоприятным знаком, и Писарро добился для себя назначения