Практические навыки и новые знания в области военно-полевой хирургии Н.Н. Бурденко получил, участвуя в Русско-японской войне (1904–1905). Когда началась Первая мировая война, в 1914 г. он добровольно ушёл на фронт в качестве хирурга. Был назначен помощником заведующего частью Красного Креста при армиях Северо-Западного, позже, в 1916 г. – хирургом-консультантом при Главноуполномоченном Красного Креста Северного фронта. Военно-санитарная организация в это время была ниже всякой критики. Об этом писал в своих работах Н.Н. Бурденко: «Общая характеристика организации первой помощи на фронте за первый год войны 1914–1915 гг.»; «Об общей характеристике первой помощи на фронте»; «Характеристика хирургической работы в войсковом районе» и др.
Неоценима была роль Н.Н. Бурденко во время Первой мировой войны. Он был полевым хирургом, выдающимся организатором военно-полевого дела, продолжателем традиций и деятельности великого врача Н.И. Пирогова. Будучи на Северном фронте, Н.Н. Бурденко впервые применил принцип первичной обработки черепных ранений, первичный шов при мозговых повреждениях. Он применил ранние операции при проникающих ранениях живота, занимался вопросами улучшения санитарного дела в армии. В 1917 г. Н.Н. Бурденко был избран на должность ординарного профессора Юрьевского университета, на кафедру факультетской хирургической клиники (кафедра Пирогова). Но в результате контузии на фронте он потерял слух. Это было очень сложное время для Н.Н. Бурденко. В 1918 г. он работал в организованном в Воронеже университете.
В 1921 г. его избрали профессором оперативной хирургии на кафедру I Московского университета. С 1929 г. по его инициативе здесь была создана кафедра военно-полевой хирургии. В 1932–1957 гг. Н.Н. Бурденко работал хирургом-консультантом при Санитарном управлении Красной Армии. Его роль как врача, учёного в истории отечественной медицины была значительной. Благодаря совместным усилиям Н.Н. Бурденко и известного невропатолога, профессора В.В. Крамера в 1929 г. в Москве была организована нейрохирургическая клиника, впоследствии Институт нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. Это был союз профессионалов, содействующих прогрессу медицинской науки. В.В. Крамер занимался вопросами нейрохирургии, был одним из основателей «Журнала психологии, неврологии и психиатрии» в 1922 г., членом правительственной Комиссии содействия учёным. Ценным вкладом в развитие нейрохирургии являлись работы Н.Н. Бурденко в области онкологии ЦНС, нарушений мозгового кровообращения, методов лечения различных заболеваний нервной системы, роли нейрохирургии в современной клинике