В Антверпене Брейгель обращается к живописи. Одна из первых работ этого периода – «Падение Икара» (1555–1558), в которой художник по-своему трактует известный древнегреческий миф.
Работы Брейгеля были близки к другим жанрам искусства того времени – фольклору, средневековому народному театру. Характерна картина «Битва Масленицы и Поста» (1559), в которой комедианты изображены в толпе зрителей. Картина «Фламандские пословицы» (1559) является своеобразной энциклопедией фольклора: на пространстве 117 x 163 см художник поместил более ста иллюстраций к пословицам, басням и поговоркам.
Новаторство Брейгеля состоит в том, что он изображал человеческий труд, но не пытался идеализировать людей из народа, а наоборот – придавал им нарочитую грубость, озорной юмор. Очень часто в творчестве художника встречаются гротескные фигуры нищих и калек.
С 1559 г. и до конца жизни художник жил и работал в Брюсселе. Этот период был самым плодотворным в его творчестве. Основное внимание в своей живописи художник уделял пейзажу – реалистически изображал природу своей страны, отказавшись от широко распространённого тогда условного ландшафта, заимствованного из итальянской традиции. Наиболее ярко это проявилось в серии «Времена года», или «Месяцы» (1565).
Политическая обстановка в Нидерландах того времени была напряжённой. Страной управляли испанцы, которые не считались с местными обычаями и законами. Подстрекаемые протестантскими проповедниками люди разоряли католические храмы, вымещая на них свою ненависть к папскому Риму. В 1566 г. король Испании для усмирения мятежников послал многотысячную армию под командованием герцога Альбы.
Кровавые события тех дней нашли отражение в творчестве Брейгеля. Это, прежде всего, картина «Избиение младенцев в Вифлееме» (1566), где суровый старец в чёрном, руководящий расправой, обладает портретным сходством с герцогом Альбой. На картине «Обращение Савла» (1567) лицо Савла также напоминает грозного военачальника.
В картинах последних лет жизни «Крестьянская свадьба» и «Крестьянский танец» (1566–1567) художник передал жизнеутверждающую энергию нидерландского народа. В то же время картина «Слепые» (1568) оставляет ощущение мрачной безысходности.
Брейгель скончался в Брюсселе. До конца своих дней он работал над картиной «Торжество правды», которая, по отзывам современников, была лучшим из его творений. Ни сама картина, ни её описания не дошли до нас.