Последующие попытки завести друзей в Европе путем династических браков были столь же безуспешны. В 1560 году возник план женить Ивана Грозного на одной из дочерей польского короля Сигизмунда II Августа, Анне или Катерине Ягеллонках. Россия к этому времени находилась на грани войны с Польшей, и женитьба могла бы разрядить обстановку и превратить врагов в союзников. Сватовство провалилось, Катерину в 1562 году отдали замуж за будущего шведского короля, а тогда финляндского герцога Юхана III. Датского герцога Магнуса хотели расположить к России, женив его в 1573 году на дочери казненного князя Владимира Старицкого Марии, однако русская жена не смогла остановить Магнуса – он предал Ивана Грозного и перешел на службу польскому королю Стефану Баторию. В 1581 году Иван Васильевич при живой жене Марии Нагой сватался к английской королеве, рассчитывая на союз с Англией. Планы женитьбы вызвали большой переполох в придворных кругах и не нашли поддержки у русской аристократии. Когда Иван Грозный умер, дьяк Щелкалов злорадно бросил английскому послу Боусу: «Умер твой английский царь».
Раз не получались союзы, Россия вступала на второй путь и начинала воевать: в 1500–1503 годах – с Немецким орденом в Ливонии, в 1487–1494, 1500–1503, 1507–1508, 1512–1522, 1535 годах – с Великим княжеством Литовским и Королевством Польским, в 1555–1557 и 1589–1595 годах – со Швецией.
В 1558–1583 годах развернулся вооруженный конфликт России с немецким Ливонским орденом, Великим княжеством Литовским и Королевством Польским, Швецией при участии наемников из многих западных стран – Священной Римской империи, Венгрии, Пруссии, Италии, Франции и даже Шотландии. Его принято называть «Ливонской войной». Размах этого столкновения позволяет квалифицировать его как первую войну России и Европы, не только развернувшуюся в военной и политической сфере, но и приведшую к противостоянию двух миров, культур, социально-политических систем. Его последствия радикально изменили облик Восточной Европы: два государства (Ливония и Великое княжество Литовское) прекратили свое существование. Вместо Ливонии возникли вассальные образования в Прибалтике (подчиненная Польше Курляндия, шведская Северная Эстония, польское герцогство Задвинское). Великое княжество Литовское утратило свою независимость и в 1569 году по Люблинской унии слилось с Польшей в единую Речь Посполитую «обоих народов».