Князь Владимир любил Кострому. В городе совершались княжеские свадьбы, собирались съезды князей и т.д. В середине XIV века, после присоединения к Московскому княжеству, Кострома являлась опорным пунктом русского государства в Поволжье. Со времени Дмитрия Донского Кострома, как и вся территория великого княжения, становится наследственным владением московских князей.
В 1380 году Костромской полк, которым командовал боярин Иван Квашня, в составе общерусской рати принимал участие в битве на Куликовом поле. В конце XIV – начале XV веков Кострома была хорошо укрепленным городом. Именно сюда для сбора войск во время нашествия Тохтамыша в 1382 году приехал Дмитрий Донской. В 1409 году в Костроме спасался от нашествия Едигея сын Дмитрия Донского Василий.
В середине XV века Кострома довольно часто становится ареной боевых действий в междоусобной борьбе Москвы и Галича. Во второй половине XV – первой половине XVI веков Кострома выполняет важную роль крепости на русско-казанском рубеже. После того, как в 1552 году Казань присоединили к Московскому государству, Кострома утрачивает значение крепости, но становится важным центром на волжском торговом пути.
В 1598 году на месте деревянного Троицкого собора царь Борис Годунов построил величественный каменный собор, вокруг которого были возведены мощные стены с башнями. В Троицком соборе похоронены отец и мать Годунова. Ипатьевский монастырь делится на Старый и Новый город. Стены Старого города возведены при Борисе Годунове, а Новый построен царем Михаилом.
Все русские цари из дома Романовых с благоговением посещали Кострому и Ипатьевский монастырь, откуда пошла царская династия. Долгие годы в Ипатьевском монастыре хранилась Ипатьевская летопись – копия XV века с древнейшего летописного свода Киевской Руси. В нее входит «Повесть временных лет», Киевский свод XII века и Галицко-Волынская летопись.
XVI столетие является временем экономического подъема и роста города. В нем начинается каменное строительство, сооружается городской Успенский собор, в 1559 – 1565 годах при царе Иване Грозном возводится Богоявленский собор Богоявленского монастыря, в котором находится Федоровская икона Божией Матери. В конце XVI – начале XVII веков активное строительство ведется в пригородном Ипатьевском монастыре, которому покровительствовал Борис Годунов и его родственники.