Сторонники обеих партий распускали о Екатерине множество зловещих слухов: может быть, с их легкой руки ее по сей день преследуют обвинения во всех неожиданных смертях, которых было немало среди ее близких. Впрочем, может быть, что эти слухи были правдой – вкусившая власти Екатерина больше ни с кем и никогда не желала её делить. 1560 год – Франциск скоропостижно скончался: официально причиной его смерти было названо воспаление мозга, случившееся из-за нарыва в ухе, но Екатерина не преминула обвинить в смерти сына его молодую жену, шотландскую королеву Марию Стюарт: будто бы она была столь охоча до постельных удовольствий, что вконец лишила короля сил. Марии пришлось немедля покинуть Францию, а на трон взошел 10-ти летний Карл IX.
Карл, очень похожий на отца и внешне, и характером, обожал мать: во всем её слушал, он уже на коронации во всеуслышание заявил Екатерине, что «она всегда будет рядом с ним и сохранит право управлять, как это было до сих пор». И Екатерина правила практически безраздельно. В жены сыну она подыскала мягкую и послушную Елизавету Австрийскую – невестка была всем хороша, кроме одного: у нее так и не было сына. Но Екатерину Медичи это не очень огорчало: она родила достаточно детей, чтобы обеспечить преемственность. Куда больше ее волновали все усиливающиеся религиозные распри между католиками и гугенотами: до поры до времени она умело лавировала между двумя лагерями, не отдавая никому предпочтения и сохраняя равновесие сил. Хотя она выросла при папском престоле, вопросы веры ее не очень волновали: она искренне считала религиозные споры только отголоском политических разногласий, которые вполне можно примирить, если действовать с умом и тактом.
Наконец Екатерина сделала решительный шаг: она пообещала свою дочь Маргариту в жены Генриху, королю Наварры и вождю гугенотов. Она надеялась этим ослабить партию Гизов, у которых была слишком большая власть, но со временем ее планы изменились. Гугеноты поднимали одно восстание за другим, и католики сразу отвечали на каждое резней и погромами. В то же время король Карл все больше и больше попадал под влияние адмирала Колиньи – фактического главы гугенотской партии. Тому даже удалось уговорить Карла объединиться с Англией и объявить войну Испании – чего Екатерина допустить не могла. Как пишет Н. Басовская, Екатерина смертельно испугалась. За годы, проведенные во Франции, «толстая купчиха» патологически полюбила власть. Известно, что всякая власть развращает, а безграничная, которой и обладала Екатерина, развращает безгранично. Но особенно страшна власть, пришедшая на смену унижению. Та, которую хотели повесить на воротах Флоренции, которую в десять лет собирались отдать в солдатский бордель теперь была всевластной правительницей Франции!