Тем временем на северо-востоке Руси на основе смешения славян, угро-финнов и татар сформировался новый народ – великороссы (русские), создавшие свою собственную социально-политическую систему, построенную на основе отрицания принципа удельной власти – централизованное государство с центром в Москве. Формальное получение независимости в 1480 г. позволило России поставить вопрос о возвращении земель, принадлежавших Великому княжеству Литовскому и населенных православными. Это, в свою очередь, определило общий вектор отношений России и Польско-Литовского государства на века вперед. В 1492–1494, 1500–1503, 1507–1509, 1512–1522 гг. велись войны, в результате которых Россия возвратила себе Смоленскую, Черниговскую и Новгород-Северскую земли. В дальнейшем до 1562 г. неоднократно продлевалось соглашение о перемирии.
В XVI в. Россия приступила к подчинению восточных соседей, по-новому воссоздавая в центре Евразии утраченное распадом Монгольской империи единство. На западных рубежах была сделана попытка добиться выхода к Балтийскому морю и решить крымский вопрос. Все это привело к конфликту с Польско-Литовским государством, которое само имело определенные виды и на Прибалтику, и на Крым. В итоге в Ливонской войне Россия и Польско-Литовское государство (с 1569 г. Речь Посполитая) стали соперниками. В это время Речь Посполитая находилась на подъеме, и России пришлось уступить. В итоге 15 января 1582 г. был заключен мир в Яме Запольском, согласно которому Лифляндия и Курляндия отошли к Речи Посполитой, а Россия передала ей небольшие территории севернее Полоцка.
Начавшийся кризис в России в конце XVI в. был использован Речью Посполитой для усиления своего влияния на Востоке. От поддержки Лжедмитрия в 1609 г. Речь Посполитая перешла к открытой войне с Россией, прикрытой фактом приглашения королевича Владислава на русский престол Советом семи бояр в Москве. Лишь консолидация русского общества, нашедшего наконец-то основу для компромисса, позволила в 10-х годах XVII в. завершить Смуту и отбиться от западных соседей. Однако по условиям Деулинского перемирия, заключенного 1 декабря 1618 г. на 14,5 лет, Речь Посполитая получила Смоленскую и Черниговскую земли. Оправившись от Смуты, Россия в 1632–1634 гг. попыталась вернуть Смоленск, но потерпела поражение. Правда, по Поляновскому миру от 4 июня 1634 г. польская сторона отказалась от притязаний на московский престол.