В 380 г. Феодосий принял крещение от епископа никейской ориентации и после этого издал эдикт, в котором повелел всем народам, находящимся под его властью, исповедовать никейскую веру, принятую на I Вселенском соборе. «Последователям этого учения, – говорится в эдикте, – мы повелеваем именоваться православными христианами, остальных же… присуждаем нести бесславие еретического учения, собраниям же их не приписываем имени церквей. Кроме приговора божественного правосудия они должны будут понести строгие наказания, каким заблагорассудит подвергнуть их наша власть, руководимая небесной мудростью».
Спустя год Феодосий созвал в Константинополе церковный собор, который вошел в историю как II Вселенский. На нем никейский Символ веры был подтвержден и расширен толкованием божественности Святого Духа. Отныне символ веры христианской церкви стал называться Никео-Константинопольским (или в Православной церкви – Никео-Цареградским) и в таком виде остается действующим до сих пор. На соборе решались вопросы о замещении епископских кафедр и были преданы анафеме евномиане, ариане и другие ереси. Собор также изложил несколько частных правил, относящихся к управлению церкви. Император Феодосий на этом соборе не присутствовал, но после его окончания постановил, чтобы все епископы, отступающие от константинопольского символа, были лишены епископства, их не только не переводили в другие места, но и удаляли «от церквей, городских стен и сообщества людей».
Таким образом, Феодосий возвел в ранг государственной политики охрану никейского вероучения и борьбу со всеми отступниками от него. За время своего правления он издал 17 законов против ересей, неуклонно контролировал ход церковных соборов и назначения на важнейшие кафедры. Важным этапом войны с инакомыслием было установление единого и неизменяемого текста Священного Писания. Соратник Феодосия папа Дамасий признал единственно правильным переводом Библии на латинский перевод, сделанный его другом Иеронимом.
С этого времени ереси начинают рассматриваться как государственные преступления. В этих условиях все попытки ариан завоевать расположение императора и спасти свои пошатнувшиеся позиции не имели успеха. В 388 г. Феодосий издал закон, запрещавший собрания ариан, отправление их культа и публичные рассуждения о вере. В этом же году последовала смерть видных арианских лидеров – Ульфилы, Димофила и императрицы Юстины.