Жадный до чужих владений Селевк Никатор попытался отнять у Митридата Приморье. Однако потерпел неудачу. Его полководец Диодор был разбит и отброшен. После этого понтийцы перешли в наступление и сумели подчинить каппадокийских правителей. Эти представители младшей ветви династии Отана, дальние родственники Митридатидов, стали их вассалами.
О преемниках Митридата практически ничего не известно. Ему наследовали Ариобарзан (266–250 гг. до н. э.), Митридат II (250–220 гг. до н. э.), Митридат III (220–190 гг. до н. э.). Первый из них расширил границы царства и захватил город Амастриду, который стал столицей. Но это, пожалуй, все, что мы знаем об этом царе.
Перед нами «мертвое» столетие в истории страны. Вокруг кипели страсти, сражались диадохи – наследники Александра Великого, а понтийцы выступали в роли аутсайдеров. Пытались покорить горные племена, но самое главное – точили зуб на богатые греческие города-республики, разбросанные по южному черноморскому побережью. Лишь опираясь на эти многолюдные города, можно было выиграть войну с горцами.
Только Митридат II пытался вести активную внешнюю политику, чтобы возвысить Понт и вывести его из состояния заурядной региональной державы. Поначалу царь выступил против могущественной державы Селевкидов, чтобы расширить владения. Он вступил в коалицию малоазийских государств, которые тогда поддерживали Египет в борьбе против Селевкидов – «царей Азии», как их звали греки. Но решение оказалось опрометчивым, и вскоре за него пришлось расплачиваться. Селевкиды признали право на царский титул за правителями Каппадокии. Те отделились от Понта и стали врагами понтийских царей. Митридату пришлось смириться с территориальными потерями. Он сделал правильные выводы из случившегося и не враждовал больше с «царями Азии».
Вскоре он женился на сестре «царя Азии» Селевка II Каллиника – Лаодике. То есть дополнил политический союз родственными отношениями. Но эти отношения тотчас подверглись серьезному испытанию. В Малой Азии началась новая смута – против Каллиника восстал его брат Антиох Гиеракс. Каппадокийцы выступили на стороне Гиеракса. Митридат сразу принял сторону Каллиника и активно помогал ему в борьбе против мятежного брата. Тот потерпел поражение и погиб.
В 227 г. до н. э. Митридат в числе прочих эллинистических правителей оказал помощь Родосу, пострадавшему от землетрясения, во время которого был разрушен знаменитый Колосс. Это ясно показывает, что царь считал себя и своих подданных частью эллинистического мира. В 222 г. до н. э. он выдал свою дочь Лаодику за очередного «царя Азии» – Антиоха III Великого. Другую отдал полководцу-Селевкиду Ахею Младшему, который впоследствии захватил малоазийские владения этой династии и решил сколотить из них отдельное царство для себя, что вызвало протест у законного монарха. Однако начало войны между Ахеем и Антиохом Митридат уже не застал.