Но пока он продолжал принимать дары, казалось бы, благосклонной к нему Фортуны: в начале 1727 года Меншиков был объявлен рейхсмаршалом, удостоен чина полного адмирала, а позднее в том же году – и звания генералиссимуса. Но, недооценив своих недоброжелателей, скрытых и явных врагов, Меншиков не смог сохранить своего влияния. Он не хотел довольствоваться своей и без того громадной, властью, чем, в конечном итоге, восстановил против себя весь политический и придворный бомонд.
Настал звездный час Долгоруких: для усиления своего влияния они всячески старались забавами и увеселениями отвлечь императора от занятий делами. Особенно Петр II сблизился с Алексеем Григорьевичем Долгоруким и его сыном Иваном Алексеевичем, который был всего на шесть лет старше царя.
При этом Меншиков по воле злого рока совершает недопустимую для властителя, держащего в руках судьбы других людей, ошибку. Летом 1727 года с ним произошло несчастье – он надолго заболел. Болезнь оказалась опасной: кровохарканье, судороги, лихорадка. Меншиков даже написал два завещания – имущественное и политическое. В последнем он призывал императора учиться, быть верному акту обручения. Но Петр лишь пару раз посетил больного, и вскоре визиты прекратились. Какой смысл был сидеть у постели больного, в сущности, умирающего старика. К тому же Меншиков слишком мало считался с желаниями и капризами довольно строптивого мальчишки, он чересчур обременял того своей властью, полностью контролировал все действия юного императора.
В это-то время неверная Фортуна и покинула светлейшего. Болезнью князя не замедлили воспользоваться его недавние соратники, а теперь враги, недовольные чрезвычайным усилением власти Меншикова, в первую очередь Остерман и князья Долгорукие, люди бесцветные и беспринципные, стоявшие на страже лишь собственных интересов. Их влияние на царя было чрезвычайно велико. При посредстве Ивана Долгорукого, отличавшегося, по отзывам современников, бесшабашностью и распутным образом жизни, Петр много времени проводил в разного рода пирушках, за картами, в обществе девиц легкого поведения, рано пристрастился к алкоголю. За пять недель болезни князя они смогли склонить Петра на свою сторону. Под влиянием А.И. Остермана и князей Долгоруких Петр, давно тяготившийся опекой Меншикова, объявил о расторжении помолвки с его дочерью. 8 сентября Меншикову объявляют предписание Верховного тайного совета о домашнем аресте, а затем и указ императора о лишении его чинов и наград и ссылке. «Полудержавный властелин», по существу, регент государства, был арестован, лишен богатств и званий и сослан в Березов. Созданный им в 1726 году. Верховный тайный совет оказался в руках Долгоруких и Голицыных.