Когда в ноябре 1452 года в Константинополь прибыл легат Папы Римского кардинал Исидор, в храме Святой Софии состоялось подписание нового соглашения, подтвердившего флорентийскую унию, что возмутило большую часть населения. И тут, как бы желая подлить масла в огонь, кардинал Исидор отслужил в священных стенах знаменитого храма мессу по католическому обряду. В городе начались волнения, сторонники православия угрожали своим противникам скорой расправой и заявляли, по словам командующего флотом византийцев Лукаса Нотараса, что «лучше увидеть в городе царствующей турецкую чалму, чем латинскую тиару».
Знаменитую пушку Урбана Мехмед велел разместить напротив ворот Романа в середине Феодосиевых стен и сам стал во главе отборной части своих войск. Дорогу турецким кораблям преграждали тяжелые железные цепи, за линией которых выстроились в боевой ряд немногочисленные, но вооруженные «греческим огнем» корабли византийцев. Надеясь на то, что турки не будут штурмовать город со стороны Мраморного моря, византийцы оставили без защиты стены города на морском побережье, сосредоточив ударные силы генуэзских наемников у ворот Романа.
Знаменитые турецкие пушки заговорили 7 апреля, однако стены города оказались слишком мощными и, хотя турецкая артиллерия непрерывно вела обстрел, разрушения были незначительными. Огромная пушка Урбана разорвалась, что несказанно порадовало защитников города. Кроме того, большинству артиллеристов Мехмеда не хватало опыта, поэтому пристрелка орудий шла медленно. Мехмед велел отлить новую гигантскую пушку, которая проявила себя в полную силу, ее ядра наносили ощутимый урон укреплениям Константинополя. Это вдохновило захватчиков, и 18 апреля на рассвете воины султана завалили рвы хворостом и мешками с песком и подступили к стенам. Византийцы вышли на стены, в дело пошли все доступные средства: нападающих забрасывали камнями и наспех сделанными копьями, обливали кипящей водой и смолой.
Несмотря на огромное численное превосходство, лобовая атака не принесла успеха. Наверняка Мехмед был крайне раздосадован этой неудачей, а через два дня ему пришлось проглотить еще одну горькую пилюлю – турки проиграли и морское сражение. Четыре генуэзских и один византийский корабль, перевозившие продовольствие осажденным, ввязались в безнадежный, на первый взгляд, бой с турецкой эскадрой. Однако искусство итальянских мореплавателей и «греческий огонь» позволили им прорвать блокаду, войти в Золотой Рог и соединиться со стоявшей там византийской эскадрой. Несколько кораблей турков были сожжены «греческим огнем», остальные же не смогли прорваться в бухту.