1873 год стал для Екатерины переломным. Оставив мужа и детей, она неожиданно переехала в Киев, где окунулась в водоворот революционных выступлений в нарождающемся народническом движении. Сначала она входит в кружок Аксельрода, ведет пропаганду среди рабочих, но вскоре вместе с Яковом Стефановичем, будущим народовольцем, соратником Плеханова, «идет в народ» – звать крестьянскую Русь к топору. В Витебской губернии Екатерина участвовала в создании базы-фермы народовольцев в селе Горяны. Под видом модистки она прошла селами Украины, рассказывая народу о грядущей революции.
Возглавив в Киеве революционный кружок учащейся молодежи «Киевская коммуна», она попала в поле зрения полиции.
В сентябре 1874 года в Тульчине Екатерина впервые была арестована. На руках ее был паспорт на имя Феклы Косой. После ареста она около четырех лет томилась в тюрьме, в 1878 году проходила по «процессу 193-х» в Петербурге. Ей выпала сомнительная честь стать первой в Российской империи женщиной-политической каторжанкой. Ее отправили этапом на Карийскую каторгу с лишением всех прав и дворянства. В 1879 году Екатерина прибывает на поселение в Забайкальскую область, однако за попытку к бегству в 1881 году ее вновь арестовывают и приговаривают к четырем годам каторги и 40 ударам плетьми. Телесная расправа над ней, все же, не была произведена, но на каторге побывать довелось… После освобождения Екатерина находилась на поселении на Каре.
С 1892 года Брешко-Брешковской было дозволено поселиться в Иркутске, позже – в Томске и Тобольске, где она сотрудничала в местной газете, возобновив связи с народниками и студенческими революционными организациями.
В сентябре 1896 года Екатерина получила свободу и переехала в Москву. Далее путь ее лежал в Чернигов и Минск, где служил брат. В Минске она вновь связалась с крайне левыми революционерами, познакомилась с Гершуни, стояла у истоков неонароднической «Рабочей партии политического освобождения России». И снова Екатерина разъезжает по стране, устанавливая связи для создания партии эсеров. При ее участии начинает действовать крупная эсеровская организация в Саратове, которая до 1902 года играет значительную роль в партии.
Вместе с Григорием Гершуни Екатерина способствует созданию Первой боевой организации эсеров. Именно она разрабатывала планы террористических актов покушений на министра внутренних дел Сипягина и уфимского губернатора Богдановича.