Первая жена – Татьяна Николаевна Лаппа. Михаил познакомился с ней, когда шестнадцатилетняя саратовская гимназистка Татьяна приехала летом на каникулы в Киев к бабушке. После ее отъезда домой Михаил вступает с ней в переписку. Осенью 1912 г. они начали совместную жизнь и обвенчались 26 апреля 1913 г.
Еще не окончив учебы,18 мая 1915 г. Михаил поступил на работу в киевский госпиталь в Печерске. Лето 1916 г. провел в прифронтовых госпиталях. По окончании университета осенью 1916 г. был призван на военную службу и направлен врачом в Смоленскую губернию на замену ушедшим на фронт более опытным врачам. Служил как военнообязанный с сентября 1916 г. земским врачом в селе Никольском Сычевского уезда. Остался любопытный документ о его оперативной деятельности в течение года в здешней больнице: «Ампутация бедра – 1, отнятие пальцев на ногах – 3, выскабливание матки – 18, обрезание крайней плоти – 4, акушерские щипцы – 2, поворот на ножку – 3, ручное удаление последа – 1, удаление атеромы и липомы – 2 и трахеотомии – 1. Кроме того, производилось: зашивание ран, вскрытие абсцессов и нагноившихся атером, проколы живота (2), вправление вывихов, один раз производилось под хлороформенным наркозом удаление осколков раздробленных ребер после огнестрельного ранения».
Переведен 20 сентября 1917 г. в Вяземскую городскую земскую больницу заведующим инфекционным и венерическим отделениями. Врачебная практика в русской провинции, где Булгаков принимал по несколько десятков пациентов в день, послужила ему основой для семи блестящих рассказов из цикла «Записки юного врача» (впервые опубликованы в 1925–1926 гг. в журналах «Медицинский работник» и «Красная панорама»).
По болезни 19 февраля 1918 г. Булгаков был освобожден от военной службы, с 22 февраля несколько дней прожил в Москве. Вместе с женой 1 марта 1918 г. Михаил Афанасьевич выехал из новой советской столицы, в которой им негде было жить, вернулся в родной город Киев, и они поселились в своей прежней квартире.
В апреле 1918 г. на дверях дома № 13 на Андреевском спуске появилась табличка: «Доктор М.А. Булгаков. Венерические болезни». Его небольшая комната на втором этаже с балконом на улицу превратилась во врачебный кабинет. Здесь он осматривал больных, вводил им сальварсан. К нему обращались преимущественно солдаты.