В 1859 году архимандрит Феофан был призван к епископскому служению на Тамбовскую кафедру, а в 1863 году – на Владимирскую. Он неустанно совершал богослужения, всегда проповедовал, часто ездил по епархии, заботился о духовно-учебных заведениях, открывал церковно-приходские школы, во Владимире открыл женское епархиальное училище, при нем стали издаваться «Владимирские епархиальные ведомости». Очевидно, служение Преосвященного Феофана в святительском сане могло бы еще дать много добрых плодов Святой Церкви. Но епархиальному архиерею неизбежно приходилось заниматься и делами, совершенно чуждыми его сердцу, которые очень его тяготили. Ведь он был глубоко убежден в том, что самое главное в деле спасения – это непрестанно умом в сердце молиться Богу, однако свою обширную ученость и глубокие знания также хотел посвятить служению Православной Церкви. Хотя сам святитель Феофан полушутя утверждал, что затворился «не в видах строжайшего подвижничества, а в видах беспрепятственного книжничества». В письме Священному Синоду Преосвященный Феофан пояснял, что под словом «покой» он совсем не имел мысли о ничегонеделании, а что, и по увольнении от епархиальнаго управления, желает так же неленостно трудиться для Православной Церкви, но только «иначе», а именно посредством своих ничем внешним не отвлекаемых трудов по изъяснению Священного Писания. По убеждению святителя, духовно-литературное творчество также должно являться служением Церкви Божией.
Как протекала духовная жизнь святителя в течение 22 лет затвора, для всех нас останется сокровенной тайной. Безусловно, она была наполнена молитвами, богослужением, трудами – телесными и духовными.
Епископ Феофан оставил огромное и поистине драгоценное духовно-литературное наследие, им написано более 60 духовных произведений. Лишь перечень его творений вызывает благоговение: многочисленные труды по христианской нравственности, сочинения с изложением основ святоотеческой психологии, переводы аскетической письменности (прежде всего, конечно, перевод «Добротолюбия»), глубочайшие толкования Священного Писания. Действительно, по своей плодотворности труды святителя Феофана вполне сопоставимы с творениями святых отцов IV столетия – золотого века Византии. Его главная цель заключалась в том, чтобы обогатить нашу богословскую и аскетическую литературу сочинениями и переводами святоотеческих творений, в которых чувствовался большой недостаток. Во время затвора им напечатано было свыше трех тысяч печатных листов. Его сочинения можно назвать практической энциклопедией духовной жизни, подробным путеводителем по пути к спасению.