Ello indica que existía un culto muy fuerte hacia la muerte entre los antiguos mexicanos. También entre los mayas, los tarascos o los totonacas, que también fueron devotos de la muerte.
Y llegaron los españoles, se pensó que todo el culto a la muerte iba a quedar en el olvido, pero no fue así. Mictlantecuhtli y Mictlantecuhatl (sobre todo esta última) permanecieron ocultos y muchos de sus devotos los siguieron
Según el arqueólogo Carlos Navarrete, en su estudio sobre la Santa Muerte explica que la devoción popular podría haber nacido como producto del sincretismo entre una deidad cristiana relacionada con la muerte y san Pascual Bailón, personaje del santoral católico y las ánimas solas.
La conquista española se impuso a sangre y fuego sobre los pueblos originarios de México, pero hubo otra conquista, la espiritual, que fue la destrucción total de las divinidades que conformaban la cultura indígena. Sin embargo y a pesar de todos sus esfuerzos, dentro del catolicismo aún quedaron algunos rastros de la religión antigua y por tanto el culto a la Santa Muerte es parte de ese pasado remoto.
La conversión de los pueblos indígenas fue primordial para los misioneros franciscanos, la resistencia de los indígenas hacia nuevas doctrinas religiosas era una condena permanente para los evangelizadores. En un informe de cerca del año 1600 y cuyo tema principal son las idolatrías en el pequeño pueblo de Tuxtla, se denuncia sobre las malas prácticas que algunos indígenas hacían a escondidas de los religiosos.
Para los católicos el único y verdadero Dios era el que se establecía en la Biblia, por eso cuando encontraron otro pensamiento religioso lo condenaron como si fuera un rito satánico, pero injustamente ya que en el México antiguo no se conocía el concepto de infierno. Los dioses indígenas eran venerados en las pirámides, en los cerros y en las cuevas, por esta razón en los primeros años de la evangelización los misioneros católicos no entendían porqué bailaban alrededor de unos huesos (que muchas veces habían pertenecido a altos sacerdotes o gobernantes y de allí que ellos les rindieran culto), y estas sólo eran parte de las prácticas religiosas de entonces, las cuales quedaban fuera del alcance de la comprensión de las mentes de los conquistadores y de los evangelizadores.