Сразу же после освобождения по личному распоряжению А. Керенского в марте 1917 года, Мария Александровна активно занялась общественной и политической работой. По инициативе Спиридоновой в Чите был создан эсеровский комитет, стоявший на позициях интернационализма и максимализма. До середины мая Спиридонова принимала участие в работе Читинского Совета Рабочих и солдатских депутатов. 13 мая после речи Спиридоновой исполком Читинского Совета принял решение о ликвидации Нерчинской каторги. Это неудивительно, эсеры пользовались огромным влиянием в Забайкалье. Они всегда поддерживали крестьянство, которое преобладало в области.
Мария Александровна делегирована на 3-й съезд Партии Социалистов Революционеров. На съезде она представляла Забайкальскую область. Как видную революционерку, не предавшую идеалы свободы в неволе, Спиридонову избрали в президиум в качестве почетного члена. Во время съезда произошел раскол партии на левое и правое крыло. Спиридонова вошла в руководство левых эсеров.
В Питере Мария Александровна мгновенно влилась в активную политическую борьбу, стала членом Северной организации ПСР, выступала за всестороннее углубление революции, выдвигала свою кандидатуру в Центральный комитет партии, но из-за интриг не недобрала голосов.
С лета 1917 года Спиридонова активно занимается издательской и пропагандистской деятельностью. В журнале партии «Наш путь» публикуется ее статья «Задачи революции», которая фактически стала ее предвыборной программой. Мария Александровна включена в список кандидатов на выборы в Учредительное собрание. Спиридонова участвует в различных съездах, собраниях, встречается с рабочими и моряками Балтийского флота. С их стороны находит поддержку и одобрение.
После большевистского переворота в октябре 1917 года Спиридонова вместе с левыми эсерами сотрудничает с большевиками. Дальнейшие расхождения во взглядах с ними приведут Марию Спиридонову к неудачному левоэсеровскому мятежу 6 июля 1918 года. Удайся мятеж, она могла бы встать во главе советской республики, но мятеж привел к ее аресту. Политическая звезда Марии Александровны начала клониться к закату. В 1925 году Спиридонова была отправлена в ссылку. Во второй половине 1930-х попадет под молот репрессий. Мария Александровна Спиридонова была расстреляна 11 сентября 1941 года.