Здоровье С., расшатанное еще с половины 70-х годов, было глубоко потрясено запрещением «Отечественных Записок». Впечатление, произведенное на него этим событием, изображено им самим с большою силой в одной из сказок («Приключение с Крамольниковым», который «однажды утром, проснувшись, совершенно явственно ощутил, что его нет») и в первом «Пестром письме», начинающемся словами: «несколько месяцев тому назад я совершенно неожиданно лишился употребления языка»… Редакционной работой С. занимался неутомимо и страстно, живо принимая к сердцу все касающееся журнала. Окруженный людьми ему симпатичными и с ним солидарными, С. чувствовал себя, благодаря «Отечественным Запискам», в постоянном общении с читателями, на постоянной, если можно так выразиться, службе у литературы, которую он так горячо любил и которой посвятил, в «Круглом годе», такой чудный хвалебный гимн (письмо С. к сыну, написанное незадолго до смерти, оканчивается словами: «паче всего люби родную литературу и звание литератора предпочитай всякому другому»).
Незаменимой утратой был для него, поэтому, разрыв непосредственной связи между ним и публикой. С. знал, что «читатель-друг» по-прежнему существует – но этот читатель «заробел, затерялся в толпе и дознаться, где именно он находится, довольно трудно». Мысль об одиночестве, «оброшенности» удручает. его все больше и больше, обостряемая физическими страданиями и в свою очередь обостряющая их. «Болен я, – восклицает он в первой главе «Мелочей жизни», – невыносимо. Недуг впился в меня всеми когтями и не выпускает из них. Изможденное тело ничего не может ему противопоставить».
Последние его годы были медленной агонией, но он не переставал писать, пока мог держать перо, и его творчество оставалось до конца сильным и свободным; «Пошехонская старина» ни в чем не уступает его лучшим произведениям. Незадолго до смерти он начал новый труд, об основной мысли которого можно составить себе понятие уже по его заглавию: «Забытые слова» («Были, знаете, слова, – сказал Салтыков Н.К. Михайловскому незадолго до смерти – ну, совесть, отечество, человечество, другие там еще… А теперь потрудитесь-ка из поискать!.. Надо же напомнить!»…).
Он умер 28 апреля 1889 г. и погребен 2 мая, согласно его желанию, на Волковом кладбище, рядом с Тургеневым.