Трагедия произошла в 1537 г. Судьба наносит Нострадамусу удар столь чудовищной силы, что, казалось, психическое и духовное состояние молодого врача пошатнется. В тот год в Ажен вернулась чума, и Нострадамус, как и прежде, бросается на борьбу с ней. И тут оказывается, что человек, спасший тысячи чужих жизней, не способен помочь своим любимым. На глазах Нострадамуса умирают его жена и дети. Последствия беды начинают сказываться незамедлительно – друзья и родственники отворачиваются от него. Скалигер, человек несдержанный, с тяжелым характером, обрушивается на Нострадамуса с беспощадной критикой. Родственники жены затеяли с молодым доктором судебную тяжбу из-за наследства и, естественно, выиграли ее. Репутация Нострадамуса как врача пошатнулась. Пациенты, не так давно искавшие помощи Нострадамуса, начали сторониться его. Люди недалекие, они считали, что врач, не спасший свою семью, наверняка связан с дьяволом. Помимо всех бед Нострадамусу грозил церковный суд за опрометчиво сделанное год назад замечание. Дело в том, что, увидев, как один неумелый ваятель изготавливает бронзовую статую Пресвятой Девы, Нострадамус заметил, что тот «отливает демонов». Получив предписание явиться в Тулузу, на суд святой инквизиции, Нострадамус сразу же снялся с места и растворился в ночи.
Сведения о последующих шести годах жизни Нострадамуса крайне скудны. Известно определенно лишь то, что он много путешествовал: был и на севере, в Лотарингии, на востоке – в Венеции и даже некоторое время жил на юге, на Сицилии. Можно предположить, что Нострадамус скитался по Западной и Южной Европе, преследуя несколько целей: избежать суда инквизиции и одновременно обрести себя. Именно к тому времени, когда Нострадамус совершал свое путешествие, больше похожее на духовное паломничество, восходят и первые легенды о его пророческом даре.
Группа монахов, бредущих по пыльной дороге в окрестностях итальянского городка Асконии, увидели идущего навстречу одинокого путника. Приблизившись, он посторонился, давая им пройти, но, увидев среди монахов Феличе Перетти, вдруг упал на колени. Удивленные монахи попросили Нострадамуса объяснить, почему он с таким почтением приветствует недавнего свинопаса, человека весьма низкого происхождения, и тот ответил: «Я не могу не преклонить колени перед Его Святейшеством». Братьев-монахов позабавил ответ странствующего лекаря. Однако спустя 40 лет пророчество Нострадамуса сбылось – брат Перетти стал папой Сикстом V. Случилось это через 19 лет после смерти самого пророка.