К концу этого периода своей жизни Антоний Великий настолько окреп нравственно и так приучил свое тело довольствоваться малым, что решил отправиться в безлюдную пустыню, чтобы в ней устремиться к высшему совершенству. Он переправился на восточный берег Нила и, найдя там одно запустевшее укрепление, продолжил свои подвиги. Место, избранное преподобным Антонием, было пустынным и диким, что как нельзя лучше соответствовало его желаниям. Это была Фиваидская пустыня, которая отделяла Красное море от плодородных долин Нила. В этом укреплении преподобный Антоний заперся, запасшись хлебом на 6 месяцев, вода же находилась внутри ограды. Он никуда не выходил и ни с кем не общался, все время проводя в строгом подвижничестве; только два раза в год принимал через ограду хлеб.
И чего только не вытерпел он в течение долгих лет! «Поистине достойно удивления, что один человек, живя в дикой пустыне, не боялся ни ежедневных нападений дьявола, ни свирепости бесчисленных зверей, ни вреда от пресмыкающихся животных… Часто приходилось ему терпеть голод и жажду, холод и зной», – писал святой Афанасий Великий. И все же этот период был для святого Антония уже не столь тяжелым, как 15 лет, проведенных в гробнице. Искушения не так сильно смущали его, подвиги не утомляли, как раньше, а часто случавшиеся горние видения доставляли утешение и возбуждали на новые подвиги. Освободившись от внутренней борьбы с самим собой, преподобный Антоний стал с большей свободой предаваться созерцанию, думать о Боге и Его благом промысле, о мире с его соблазнами, о жизни земной и небесной, о назначении человека и его обязанностях по отношению к Богу. Так в дикой Фиваидской пустыне у святого отца рождались глубокие мысли, которые впоследствии стали неисчерпаемым источником нравственного назидания для его многочисленных последователей. Правда, уединенная жизнь не спасала совсем от искушений плоти, да и душу преподобного Антония иногда колебали соблазны и сомнения. Иногда он и тосковал, представляя множество скорбей и искушений, которым подвергается человек. Так, ему казалось несправедливым, что одни люди живут до глубокой старости, а другие умирают молодыми; одни богаты, а другие бедны; люди нечестивые благоденствуют на земле, а благочестивые бедствуют. Господь не оставил верного раба Своего, и однажды преподобный услышал голос: «Антоний, себе внимай. А то – суды Божии, и тебе нет пользы испытывать их». После усердной молитвы преподобный Антоний успокаивался и убеждался в том, что правда Божья неизмеримо выше правды человеческой и в тайны промысла Божья никто проникнуть не может.