Рыцарское звание обязывало сэра Фрэнсиса Дрейка иметь свой замок. Он купил поместье в Бакленде, был избран мэром Плимута, назначен инспектором королевской комиссии по проверке состояния военного флота, а в 1584 году стал членом палаты общин британского парламента.
В феврале 1585 года Дрейк женился на двадцатилетней Элизабет Сайденхэм из Сомерсета (его первая жена, Мэри Ньюмен, умерла в январе 1583 года).
Очередную антииспанскую экспедицию Дрейк возглавил осенью 1585 года. Его флотилия насчитывала 21 судно, на борту находилось 2300 солдат и матросов. Покинув Плимут в сентябре, флотилия двинулась на юг и вскоре атаковала испанский порт Виго. Взятая там добыча оценивалась более чем в 30 тыс. дукатов. От берегов Испании англичане пошли к Канарам, затем к островам Зеленого Мыса. На острове Сантьягу они высадили десант, который сжег поселения Сан-Доминго, Сантьягу и Порту-Прая.
Совершив трансатлантический переход, Дрейк появился в Вест-Индии. Здесь был нанесен удар по столице Эспаньолы – городу Санто-Доминго. Город был разграблен и сожжен, захватчики увезли с собой 25 тыс. дукатов, а также 250 крепостных пушек и стоявший в порту галеон.
Следующей жертвой англичан стала Картахена. Оккупация этого города продлилась шесть недель, а выкуп за его сохранность обошелся испанцам в 110 тыс. дукатов.
Дальнейший путь экспедиции лежал к берегам Флориды. Здесь корсары разорили и сожгли испанский город Сан-Аугустин (совр. Сент-Огастин).
Посетив английскую колонию Виргинию, основанную в Северной Америке по инициативе Уолтера Рэли, Дрейк нашел ее в крайне бедственном положении и согласился забрать всех поселенцев для доставки в Англию. На родину он вернулся 28 июля 1586 года, привезя с собой добычу на 350 тыс. фунтов стерлингов.
Восемь месяцев Дрейк провел дома, а затем получил новое ответственное задание: совершить рейд к берегам Испании и уничтожить корабли, которые Филипп II готовил для нападения на Англию. 2 апреля 1587 года Дрейк покинул Плимут с 13 кораблями и 19 апреля был уже близ Кадиса. Захватив внешнюю гавань, он потопил 40 пушечный галеон, отбил атаку 10 испанских галер и сжег 30 из 60 судов, стоявших на якоре. На рассвете следующего дня Дрейк проник во внутреннюю гавань и взял на абордаж испанский галеон водоизмещением 1200 тонн. От Кадиса англичане двинулись к берегам Португалии, разрушили на мысе Сан-Висенти замок Сагриш, захватили 47 каравелл и множество мелких судов и в конце мая взяли курс на Азорские острова.