В первые пять лет правления Хумаюна два опасных врага неуклонно расширяли сферу своего влияния. На юго-западе правитель Гуджарата султан Бахадур, а на востоке – Шер-хан, позднее объявивший себя Шер-шахом. Последний был вождем множества афганцев, спустя годы осевших по берегу Ганга в Бихаре. От султана Бахадура сравнительно легко отделались, правда, не только силами армии моголов. В 1535 году Хумаюн решил-таки выступить против него и быстро добился успеха, захватив такие известные крепости, как Манду и Чампанер, и оттеснив султана Бахадура к морскому побережью, откуда тот бежал вместе с португальцами, обосновавшимися на острове Диу. Однако после этого Хумаюн предался долгому празднованию победы в двух завоеванных крепостях и праздновал до тех пор, пока сведения о деятельности Шер-хана на востоке не стали настолько тревожными, что он был вынужден спешно вернуться в Агру. Султан Бахадур тем временем преспокойно вернулся в собственные владения. Но спустя всего несколько месяцев его новые союзники португальцы добились успеха там, где Хумаюн потерпел неудачу. На дипломатических переговорах, во время которых Бахадур намеревался похитить португальского вице-короля, а вице-король строил планы захвата Бахадура, разразилось, что и неудивительно, сражение, в котором султан был убит. Европейцы доказали, что более чем способны усваивать местные обычаи.
Главной задачей Хумаюна на востоке было предотвратить захват Шер-ханом Бенгалии, овладение которой значительно увеличило бы его богатство и мощь, но император только к началу дождливого сезона 1537 года подготовился к выходу на судах по Джамне и далее по Гангу в сопровождении двоих своих братьев, Аскари и Хиндала, и большей части гарема. Экспедиция задержалась на полгода в Чунаре, сильной крепости на высоком берегу Ганга, которую удерживал сын Шер-хана и которую Хумаюн считал нужным захватить, чтобы обезопасить свой тыл. Проволочка привела к тому, что Хумаюн достиг Бенгалии слишком поздно. Когда он прибыл в столицу Бенгалии Гаур, город, славившийся своим богатством и огромными хлебными амбарами, то обнаружил, что улицы усеяны трупами, а зернохранилища пусты. Шер-хан побывал здесь до него, вывез из города все ценное и занимал теперь позиции позади Хумаюна, отрезав его от Дели. Вопреки этой очевидной опасности Хумаюн по своему обыкновению, как свидетельствуют его личные слуги, «весьма нерасчетливо уединился на длительное время в своем гареме и окружил себя всевозможной роскошью».