Этиология до настоящего времени полностью не выяснена. Установлено, что атеросклероз чаще возникает у людей, чья работа связана с большим нервно-психическим напряжением. Несомненна зависимость атеросклероза от условий питания: более часто он встречается у населения тех стран и областей, в которых употребляется большое количество животных белков и жиров, содержащих холестерин. В странах же, население которых потребляет главным образом растительную пищу, атеросклероз распространен значительно меньше.
Предрасполагающую роль в развитии болезни играют эндокринные и метаболические нарушения. Так, атеросклероз часто встречается у больных сахарным диабетом, у лиц с пониженной функцией щитовидной железы, ожирением и подагрой. К атеросклерозу склонны люди, ведущие малоподвижный образ жизни. Отмечено наследственное предрасположение к развитию болезни.
Патогенез сложен и до настоящего времени окончательно не выяснен. Очень много для понимания развития болезни дали экспериментальные исследования. Впервые модель атеросклероза была получена отечественными учеными Н. Н. Аничковым и С. С. Халатовым на кроликах при кормлении их холестерином. Эти исследования позволили Н. Н. Аничкову выдвинуть инфильтрационную теорию развития атеросклероза, согласно которой он рассматривается как болезнь, обусловленная нарушением липидного обмена с гиперхолестеринемией. Данная теория, господствующая долгие годы, не может объяснить всю сложность развития болезни.
Накопились данные, свидетельствующие о сложных нарушениях не только липидного, но и белкового обмена, причем важнейшая роль отводится эндогенному холестерину. В крови при атеросклерозе нарушается взаимодействие между холестерином и фосфолипидами, в результате чего коэффициент фосфолипиды/холестерин уменьшается. Увеличивается количество насыщенных жирных кислот, а ненасыщенных – уменьшается. Обнаруживается также ослабление связи холестерина с белковым компонентом беталипопротеинового комплекса. Увеличивается число фракций беталипопротеидов и уменьшается количество альфалипопротеидов, содержащих фосфолипиды.
Существует мнение, что в развитии атеросклероза играют роль нарушение местного тканевого обмена и изменение физико-химического состояния артериальной стенки; особое значение придается нарушению состояния мукополисахаридов и белковых структур внутренней оболочки артерий.