В 1918 году Паули поступил в Мюнхенский университет, где учился под руководством известного физика Арнольда Зоммерфельда. В это время немецкий математик Феликс Клейн был занят изданием математической энциклопедии. Клейн попросил Зоммерфельда написать обзор общей и специальной теории относительности Эйнштейна, а Зоммерфельд в свою очередь попросил написать эту статью 20-летнего Паули. Тот быстро написал статью объемом в 250 страниц, которую Зоммерфельд охарактеризовал как «сделанную просто мастерски», а Эйнштейн похвалил. Эта монография до сих пор остаётся классической.
В 1921 году, закончив докторскую диссертацию по теории молекулы водорода и получив докторскую степень в кратчайшие для университета сроки, Паули отправился в Гёттинген, где занялся научными исследованиями совместно с Максом Борном и Джеймсом Франком. В конце 1922 года он в Копенгагене работает в качестве ассистента у Нильса Бора. Работа под руководством Зоммерфельда, Борна, Франка и Бора пробудила у Паули интерес к новой области физики – квантовой теории, которая занималась изучением атома и субатомных частиц, и он полностью погрузился в проблемы, встававшие перед физиками в этой области.
Особенно сложной представлялась ядерная модель атома, по которой электроны вращались по орбитам вокруг центрального ядра. Согласно принципам классической физики, вращающиеся по орбитам электроны должны непрерывно испускать электромагнитные излучения, теряя при этом энергию и приближаясь по спирали к ядру. В 1913 году Нильс Бор предположил свою модель, которая частично основывалась на изучении атомных спектров.
Но модель Бора имела существенные недостатки, которые помогли Паули в дальнейшем внести свой значительный вклад в квантовую теорию. Он усовершенствовал модель Бора.
Паули сформулировал закон, который стал известен как принцип запрета Паули и согласно которому никакие два электрона в системе не могут иметь одинаковые наборы квантовых чисел. Так, каждая оболочка в атоме может содержать лишь ограниченное число электронных орбит, определяемых допустимыми значениями квантовых чисел.
Принцип запрета Паули играет фундаментальную роль для понимания строения и поведения атомов, атомных ядер, свойств металлов и других физических явлений. Он объясняет химическое взаимодействие элементов и их прежде непонятное расположение в периодической системе. Сам Паули использовал принцип запрета для того, чтобы понять магнитные свойства простых металлов и некоторых газов.