Эта вспышка в Александрии напоминает нам, что в этом веке, в то самое время, когда империя подвергалась опасной угрозе с севера, ей также пришлось столкнуться со внутренними разногласиями, вызываемыми тремя разными причинами: религиозной раздробленностью, экономическими трудностями и амбициями беспринципных людей, имевших влияние при дворе. В IV веке возник крупный религиозный диспут об арианстве, отрицавшем, что Христос единосущен Богу Отцу. Хотя эта доктрина была осуждена в 325 году на Никейском соборе и вскоре отмерла в границах империи, она распространилась среди германских племен и в течение двухсот или более лет усиливала разногласия между ними и православным императорским двором. В следующие века важные религиозные споры концентрировались на проблеме соотношения человеческого и божественного в природе Христа; одни отрицали, что Христос вообще имел человеческую природу, другие поддерживали идею о неразрывном единстве в Нем человеческого и божественного. Даже в последнем случае точное определение сочетания двух природ в Христе вызывало множество ожесточенных споров, усиливаемых соперничеством за главенство между патриархами Александрии, Антиохии, Константинополя и папой в Риме.
В 451 году Четвертый вселенский собор в Халкедоне попытался примирить различные точки зрения, и хотя добился согласия относительно догмата, однако так и не смог примирить ни могущественных епископов друг с другом, ни восточных патриархов с представлениями, в основном навязываемыми папой. Вскоре возник новый конфликт, во главе которого встали монофизиты Египта, разделявшие в противовес доктрине о двойственной природе, принятой в Халкедоне, идею о единой природе Христа. Несмотря на преследования, спор, часто сопровождаемый насилием, распространился по всему Востоку. При узурпаторе Василиске он даже достиг трона императора. В 481 году в дальнейшей попытке восстановить мир Зенон издал свой «Энотикон» – послание к египетской Церкви, в котором, несмотря на принятую в Халкедоне доктрину, стремился внушить, что монофизиты и их противники могут согласиться с прежним никейским Символом веры и забыть обо всех остальных разногласиях. Естественно, папа римский не мог согласиться с этим посланием восточного императора к Церкви. «Энотикон» примирил умеренных монофизитов и поддерживал церковный мир на Востоке в течение тридцати лет, но это было достигнуто путем схизмы с Западом.