В 1734 г. князь Б. Г. Юсупов женился на Ирине Михайловне Зиновьевой (1718–1788) из древнего рода, давшего видных государственных и военных деятелей.
«За верность и ревностное радение» Борис Григорьевич удостоился чина действительного камергера Императорского двора «с рангом действительного генерал-майора». В 1736 году Юсупов получил назначение «к присутствию в Правительственном Сенате» и возглавил его. Присутствие в Санкт-Петербурге во время многочисленных поездок императрицы в Москву, выполняя как особые и ответственные поручения, так и исполняя текущие государственные дела. В ту пору это могло быть опасно – капризная правительница и ее фаворит регент Бирон в любом русском, даже ногайского происхождения, видели «врагов Престола и Отечества». В Русском Биографическом словаре чиновничьей деятельности Бориса Григорьевича дана такая характеристика: «Князь умел ловко плыть по течению, действуя, впрочем, умно и в пользу русского просвещения в такое время, когда беспечность позволяла направлять его во вред, угождая немецкой рутине и ограниченности».
В 1738 году князь, согласно царскому указу, был переведен в Москву. Вообще императрица Анна Иоанновна Москву любила гораздо больше, чем северную столицу и только страх перед пресловутым «общественным мнением» помешал ей вернуть первопрестольной функции столицы. Князя Юсупова назначили на должность Московского вице-губернатора, и уже через год он представил Анне Иоанновне подробное «Доношение о разных преобразованиях по Московской губернии», которое получило Высочайшее утверждение, хотя, как предполагают многие отечественные реформы, подкрепления бюджетными деньгами в большом количестве ожидать не стоило. Князь вошел в большое доверие к регенту Бирону и не боялся обращаться к нему с просьбами: «рабственное прошение о жалованье моем, куда с 739 году не получал, чтоб оное мне получить, как я прежде сего получал, от двора всемилостивейшей государыни. Впредь рабственно ноги целую, и прославлять высочайшее имя вашей высококняжеской светлости и милость до смерти не предстану».
В 1740 году Бориса Григорьевича пожаловали в Тайные советники и назначили также Московским губернатором (1740–1742). Императрица Анна Иоанновна испытывала к нему большее доверие, чем к его сестре Прасковье, которую считала колдуньей, поэтому князю поручались дела очень непростого свойства. Так, императрицу сильно волновал важный государственный вопрос о том, кто первым упоминается во время католической службы в московской церкви «Немецкой слободы» – она или римский папа. Для получения информации об этом князь обратился к своей хитрости, он дал такой ответ императрице: